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1、62.Leber 遗传性视神经病变概述Leber 遗传性视神经病变（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）是一种由线粒体 DNA 突变所引起的母系遗传性视神经萎缩。好发于青年男性。主要临床表现为双眼先后发生的无痛性视力突然急剧下降，疾病早期视盘充血、毛细血管扩张，进展至后期视神经萎缩。病因和流行病学LHON 是线粒体 DNA 突变所导致的疾病，位于线粒体基因组上的第 11778、第 14484 和第 3460 位点为该病的 3 个原发位点，90以上的 LHON 病人中能够发现 G11778A、G3460A、T14484C 三个突变中的一个，尤以 G117
2、78A 最多，占5080。上述突变可影响线粒体呼吸链复合体的正常功能，导致线粒体ATP 合成减少及活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生增多，引起神经节细胞的凋亡。除上述原发位点，至今已发现 50 多个线粒体 DNA 上的继发突变位点，与疾病的外显率、病情严重程度等相关。除线粒体 DNA 突变外，核基因突变、环境因素和线粒体单倍型均可能参与疾病的发生发展。LHON 是最常见的线粒体病，东北英格兰地区的患病率为 1/27 000，而在一个以欧洲人群为基础的荟萃分析中，该病的患病率为 1/45 000。在我国邢台地区的一项以医院为基础的流行病学研究中，粗略估计邢台地区
3、 LHON 患病率下限为 1.092/100 000。该病存在外显不全的特点，线粒体基因突变携带者可能不发病。LHON 男女患者比例大致为 5:1，发病年龄通常为 1535 岁。临床表现主要症状为双眼先后发生的无痛性视力突然急剧下降，双眼发作间隔一般为数周到数月。眼底检查在疾病早期表现为视盘充血水肿、视盘旁毛细血管迂曲扩张，疾病后期视盘水肿和毛细血管扩张消退，最终视盘颞侧或全部呈萎缩性改变。多数 LHON 病人只存在眼部表现，少数可合并全身其他系统症状如智力障碍、癫痫、听力障碍、肌张力障碍等。根据最新的 2017 年 LHON 专家共识的建议，临床上可将 LHON 分为无症状期、亚急性期、动态
4、期和慢性期。无症状期患者（突变携带者）眼科检查可无异常，亦可出现眼底改变（如视盘充血、毛细血管扩张）及 OCT 改变（如下方和颞侧神经纤维层增厚）。临床症状出现 6 个月以内为亚急性期，此期患者视力迅速下降，至 46 个月时视力开始稳定，视野检查可见中心暗点且逐渐进展扩大， 患者通常在此期就诊。自出现临床症状 6 个月到 1 年间为动态期，此期视力可无明显变化，但视野和 OCT 检查显示损害仍在进展，通常在症状出现 1 年左右停止进展，到达疾病平台期。自出现临床症状 1 年后称为慢性期。除上述典型的临床分期外，还存在着缓慢进展型、儿童起病型、晚发型等疾病亚型。辅助检查1. 视觉诱发电位（vis
5、ual evoked potential，VEP）LHON 患者早期视觉诱发电位无明显改变，后期可有潜伏期延迟及振幅下降。2. 眼底荧光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）急性期视盘强荧光，视盘旁毛细血管迂曲扩张，但无渗漏。3. 光学相干断层扫描（Optical coherence tomography，OCT）OCT 检查能显示 LHON 各期患者的视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）厚度。有研究显示，未发病 LHON 患者 RNFL 厚度较对照组薄。早期 LHON 患者RNFL 厚度增厚，而晚期 LHO
6、N 患者 RNFL 厚度明显变薄，颞侧神经纤维最先受累且受累程度最重，部分鼻侧纤维即使在疾病晚期也似乎未受影响，男性视神经纤维弥漫性损伤较女性明显。在晚期有视力恢复患者中，RNFL 厚度可能部分保留。4. 视野（visual field，VF）LHON 患者视野检查通常表现为中心暗点或旁中心暗点，随病情进展，视野缺损扩展至周边。诊断LHON 尚无明确的临床诊断标准。需详细询问患者家族史、发病年龄及病程进展特征。若患者为青年男性，符合母系遗传方式，急性起病，有双眼序贯发病的特点，结合眼底表现、OCT 及视野检查可得到初步临床诊断。基因检测对LHON385的确诊尤为重要，对患者进行外周血线粒体 D
7、NA 检测，90的患者可检测到 3 个常见原发位点突变之一，10的患者可能携带罕见原发突变或携带 2 个原发位点突变。鉴别诊断LHON 易与多种视神经病变相混淆。只根据临床表型特征有可能发生误诊， 线粒体 DNA 基因突变检测是目前最有价值的诊断与鉴别诊断方法。常见的鉴别诊断如下：1. 常染色体显性遗传视神经萎缩常染色体显性遗传性视神经萎缩（autosomal dominant optic atrophy，ADOA）同 LHON 一样，是遗传性视神经萎缩最常见的类型之一。典型患者表现为自幼双眼原因不明的视力低下，部分可以有无痛性缓慢进行性视力下降，视力变异大（以低视力为主），视盘颞侧苍白或广泛
8、苍白，同时可有不同程度的色觉异常以及中心/旁中心暗点为主的视野缺损。该病与 LHON 均为遗传性视神经萎缩的常见类型，二者需进行鉴别。ADOA 患者起病隐匿，常无明确发病时间，LHON 有明确的发病时间，且发病前视力大多正常；ADOA 直接表现为颞侧或广泛视盘萎缩，而 LHON 早期有视盘充血、水肿或视盘周围局部或广泛毛细血管扩张。典型的常染色显性遗传或母系遗传可以鉴别两种不同类型，但对小家系或无家族史的患者有时难以鉴别。此外，多数ADOA 患者可检测出 OPA1 基因突变，基因检测有助于明确二者的诊断。2. 视神经炎 视神经炎泛指累及视神经的各种炎症病变，发生在球内段的炎症称为视乳头炎，发生
9、在球后段的炎症称为球后视神经炎。视乳头炎表现为视盘充血、水肿，视野检查为中心暗点，易与早期的 LHON 相混淆。视乳头炎起病急骤，主要症状为单眼或双眼急性视力下降，可伴有眼球转动痛，通常无双眼序贯发病的特点，且对激素反应较好，可资鉴别。各种视神经炎病程后期均可出现视神经萎缩，需追溯疾病进程及治疗反应等信息，综合进行判断。3. 缺血性视神经病变 缺血性视神经病变是一种以急性视力下降、视乳头水肿及与生理盲点相连的象限性视野缺损改变为特征的视神经病变。主要由于供应视乳头的血液循环障碍所导致。缺血性视神经病变发病早期可有视盘水肿，疾病后期表现为视神经萎缩，需与 LHON 相鉴别。该病通常发生在 40
10、岁以上人群，常伴有高血压、动脉硬化等全身性血管病变，且具有小视盘、小视杯的解剖结构基础，视野改变为与生理盲点相连的象限性视野缺损，与 LHON 常表现出的中心暗点不同。缺血性视神经病变荧光造影检查存在视盘荧光素渗漏，可与 LHON 鉴别。4. 其他原因引起的视神经萎缩 外伤、多种中毒性视神经病变、颅内肿瘤或眼眶内肿瘤压迫，均可导致视神经萎缩，需与 LHON 病程后期的视神经萎缩相鉴别。若患者有外伤史或中毒性物质接触史，或头颅核磁、眼眶核磁发现占位性病变，应考虑上述疾病的可能。治疗由于线粒体 DNA 致病突变的携带者只有大约 1/3 会发病，而且 30 岁后发病概率大为降低，说明控制诱发因素对本
11、病的预防有重要意义，尤其是对于 LHON 家系中有携带致病突变的家系成员。眼或全身疲劳、生活环境与饮食起居的剧烈改变、喝酒、吸烟（包括二手烟）、使用神经毒性的药物或食物等，都应尽量避免。该病一旦发作，目前尚缺乏明确有效的治疗方法。上述诱发危险因素有可能加重病情，患者应尽量避免。健康的生活与饮食习惯可能对最终残余视力有益处。既往进行过多种药物治疗的尝试，包括辅酶 Q10、维生素 C、维生素 E、维生素K、活性氧自由基清除剂等，但其疗效均不确切。艾地苯醌是一种线粒体代谢辅助因子，可激活脑线粒体呼吸活性，改善能量代谢，目前被认为可能对早期 LHON 患者有一定治疗作用。2017 年发表的 LHON
12、国际共识推荐：发病 1 年以内的患者，进行 900mg/d 的艾地苯醌治疗，治疗持续至少 1 年后评估治疗反应，或持续至疗效平台期。如治疗有效，则疗效达平台期后继续维持治疗 1 年。针对 LHON 的基因治疗临床试验也已开展。目前导入靶基因的途径主要有两种，一是利用线粒体基因的异位表达原理，将野生型线粒体 DNA 序列装载在腺病毒载体中并导入到细胞核，转录并翻译成具有特定靶向序列的线粒体呼吸链相关蛋白质亚基，该亚基进入线粒体，从而恢复线粒体氧化磷酸化功能。二是将携带靶基因并且连接着线粒体靶向序列的腺病毒载体注入 LHON 胞质杂交细胞系中，腺病毒载体能够直接进入线粒体，转录并翻译为正常的呼吸链
13、相关蛋白质亚基，恢复线粒体功能。基因治疗 LHON 的短期安全性目前已得到证实，但其有效性以及治疗剂量等指标还需进一步探索。大多数 LHON 患者会出现严重的视力损害。然而部分 LHON 患者可出现自发性视力提高，其与突变类型相关，11778 位点突变患者视力预后最差，仅有 4 出现自发性视力提高，14484 位点突变患者视力预后最好，3765出现自发性视力提高，且 14484 位点突变患者的最终视力显著优于 11778 突变患者和 3460 位点突变患者。由于该病预后不良且目前治疗方法有限，因此遗传咨询尤为重要。该病遵循母系遗传规律，男性患者其后代不发病，女性患者子女可能发病。女性患者及女性
14、致病突变携带者应进行产前检测。诊疗流程（图 62-1）怀疑 Leber 遗传性视神经病变询问病史眼底检查青年男性母系遗传家族史双眼先后无痛性视力下降眼科：早期视盘充血水肿后期视盘萎缩符合临床诊断 LHON线粒体基因检测发现线粒体原发突变位点确诊LHON确定分期无症状期：观察随诊亚急性期或动态期：艾地苯醌治疗慢性期：营养支持治疗图 62-1Leber 遗传性视神经病变诊疗流程参考文献1 李凤鸣, 谢立信. 中华眼科学. 第 3 版. 北京: 人民卫生出版社. 2014, 3092-3099.2 解世朋, 王浩, 常永业, 等. 中国邢台地区 Leber 遗传性视神经病变分子流行病学调查研究. 国
15、际眼科杂志, 2016, 16(4): 738-741.3 Carelli V, Carbonelli M, de Coo IF, et al. International Consensus Statement on the Clinical and Therapeutic Management of Leber Hereditary Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol, 2017 ,37(4):371-381.4 Chen JQ, Xu K, Zhang XH, et al. Mutation Screening of Mitochondrial DNA
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