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1、26.Erdheim-Chester 病概述Erdheim-Chester 病（ECD）于 1930 年被 Jakob Erdheim 和 William Chester 首次描述，是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增多症，旧称“脂质肉芽肿”。在 2017 年版WHO 组织细胞疾病和巨噬-树突细胞系肿瘤分类标准中将其与朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）共同分为 L 组。病因和流行病学目前发现 5070的 ECD 患者病变组织存在着 BRAFV600E 突变；10 20患者存在着丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中其他的基因突变（如MAP2K1，NRAS，KRAS 和 ARAF 突变等）。
2、ECD 患者通常存在相似的炎症因子激活，如干扰素、白介素-4（IL-4）、白介素-7（IL-7）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-（TNF）等。因此，目前认为 ECD 是一种以 MAPK 信号通路激活为特征的克隆性血液系统肿瘤，属于一种炎性髓系肿瘤。ECD 的总体发病率不详，至今全世界约有 1000 例 ECD 报道。中老年发病多见，中位发病年龄为 5560 岁，儿童病例罕见。男女发病率无明显差异。临床表现ECD 病变可累及全身各系统，因此其临床表现因受累部位不同而表现各异。一般症状包括发热、乏力、盗汗、体重下降等。其余受累系统主要包括：1. 骨骼系统绝大多数 ECD 患者在诊断时候都有
3、骨骼受累，以下肢骨最为常见，但仅有 50患者有骨痛表现。2. 心血管系统ECD 病变累及心血管系统，多数患者并无明显临床表现，但如心包受累，造成大量心包积液可导致胸闷、憋气甚至心脏压塞表现；病变累及冠状动脉则可造成心肌缺血样表现，如胸闷、胸痛等；弥漫性心肌受累亦有报道， 可导致心力衰竭样表现；病变包绕肾动脉则可造成肾性高血压；病变包绕肠系膜血管可有肠道缺血表现，如腹痛等。3. 呼吸系统呼吸系统受累多数患者无症状，少数患者有干咳、呼吸困难等表现。1564. 中枢神经系统 中枢神经系统受累可因不同部位脑实质受累而出现相应的临床表现，如肢体活动障碍、步态异常、意识改变等；脊髓受累可因不同受累节段而出
4、现不同临床表现；垂体病灶则可表现为多饮、多尿以及其他激素分泌减少相关表现。5. 眶后病变 眶后受累为 ECD 常见临床表现之一，表现为单侧或双侧突眼， 甚至造成失明。6. 腹膜后空间/肾脏受累 腹膜后病变可类似腹膜后纤维化，若病灶包绕输尿管可造成单侧或双侧肾后性梗阻。7. 皮肤受累 皮肤病变最为常见的为黄瘤样改变，约 1/3 患者发生在眼睑， 面部、颈部、腋窝、躯干、腹股沟亦可出现。辅助检查本病的实验室检查不具有特异性。可有炎性指标升高，如血沉（ESR）、超敏 C 反应蛋白（hsCRP）以及血小板（PLT）和纤维蛋白原（Fbg）升高；同时可有细胞因子升高，如 IL-6、IL-8 和 TNF-。
5、另外，可有受累脏器功能不全表现， 如肾功能异常、内分泌异常等。影像学检查对于 ECD 的诊断以及疾病评估至关重要。FDG-PET-CT 有助于评价疾病全身受累范围，受累脏器会有不同程度放射性浓聚表现。不同系统受累， 影像学表现各不相同。骨骼系统：骨骼 X 线为双侧长骨骨干的对称性骨硬化表现，骨扫描可见特征性的股骨远端和胫骨近端的放射性浓聚；心血管系统： 心电图可有短 PR、传导阻滞、病理性 Q 波、ST-T 异常等非特异性改变；心脏MRI、冠脉 CTA 和心脏超声可呈现心包增厚、心肌浸润、右心房占位、瓣膜反流、冠脉狭窄等改变；主动脉 CTA 可呈现较为典型的“主动脉套（coated aorta
6、）”，通常表现为血管周、主动脉旁浸润；受累血管包括头臂干、颈总动脉、锁骨下动脉、腹腔干、肠系膜上动脉、肾动脉等；呼吸系统：肺部 CT 可表现为小叶间隔增厚、实变、小囊性变、间质改变、胸膜增厚等；支气管肺泡灌洗找到特异的组织细胞；中枢神经系统：CT 或 MRI 上可呈现垂体柄结节、脑实质占位性病变，脊髓病变；眶后病变：CT 或 MRI 可发现眶后肿物；腹膜后空间/肾脏受累：腹部 CT 可见较为典型的“毛状肾（hairy kidney）”表现。诊断ECD 的诊断需要结合典型的临床表现、影像学特征和病理学特征。病理诊断是金标准。病理中发现组织中存在片状泡沫状组织细胞，伴有炎性细胞和多核巨细胞（Tou
7、ton 细胞）浸润以及纤维组织混合其中或包绕在外。组织细胞表达CD68 和 CD163，S100 部分患者可以阳性，但不表达 CD1a 或 CD207；电镜无Birbeck 颗粒。50100的 ECD 患者存在 BRAFV600E 基因突变。鉴别诊断主要需要与其他组织细胞疾病相鉴别，如朗格汉斯组织细胞增生症（LCH） 和 Rosai-Dorfman 病（RDD）。1. LCHLCH 最常见的临床表现为尿崩、骨骼和肺的受累，与 ECD 患者不同，LCH 的骨骼受累主要为溶骨性病变，而 ECD 患者骨骼受累主要为硬化性骨病。病理是鉴别诊断的金标准，LCH 病灶 CD1a 阳性，同时电镜下可以看到特
8、征性的 Birbeck 颗粒。但由于LCH 与 ECD 发病机制中均为 MAPK 信号通路激活， 目前发现有 LCH 与 ECD 同时存在患者，可为单一病灶中，同时有 LCH 和 ECD 的病理表现；也可为全身不同病灶，分别表现为 LCH 和 ECD。2. RDD 与 ECD 病理上并无绝对的鉴别诊断标准，RDD 的中枢神经系统受累表现可与 ECD 极为类似。典型的临床表现和骨扫描的特征以及 BRAFV600E 突变有助于 ECD 的诊断。目前尚未发现 RDD 患者存在 BRAFV600E 突变。治疗ECD 目前尚无标准治疗。由于 ECD 临床表现的高度异质性，例如一些患者仅有缓慢进展的单个器
9、官受累，如单独垂体受累表现为尿崩症的患者，在经手术切除后病情可稳定多年不需要治疗；而另一些有重要脏器受累如中枢神经系统、心血管等，或者进展迅速的患者，则需要积极全身治疗。存在 BRAFV600E 突变患者可以首选 BRAF 抑制剂维莫非尼（vemurafenib）治疗。而 BRAF 野生型患者可首选大剂量干扰素治疗（600900MIU，3 次/周），或聚乙二醇干扰素 2：135200g/周。对于难治复发 ECD 患者的其他治疗选择包括重组 IL-1 抑制剂阿那白滞素、克拉屈滨、阿糖胞苷、西罗莫司等。由于发现 ECD 是一种 MAPK 信号通路激活为特征的克隆性血液系统肿瘤，因此国外已有研究使用
10、 MEK 抑制剂治疗，然而国内尚无此药。一般治疗：如有中枢性尿崩患者，对症使用醋酸去氨加压素控制尿量。如有其他垂体-下丘脑受累导致的内分泌指标改变，可行相应的替代治疗。如有大量心包积液、胸腔积液等可对症行心包穿刺、胸腔穿刺引流，缓解临床症状。如发热、盗汗等症状明显，可考虑短期使用糖皮质激素控制炎症症状，但长期使用糖皮质激素患者无获益。诊疗流程（图 26-1）临床疑诊 ECD骨扫描检查典型 ECD 骨扫描改变是受累脏器组织活检病理符合 ECD首先考虑其他疾病否首先考虑其他疾病BRAF野生型病理不符合 ECD全身脏器评估组织 BRAF突变检测BRAF突变型BRAF抑制剂或大剂量干扰素大剂量干扰素图
11、 26-1Erdheim-Chester 病诊疗流程参考文献1 Diamond EL, Dagna L, Hyman DM, et al. Consensus guidelines for the diagnosis and clinical management of Erdheim-Chester disease. Blood,2014,124:483-492.2 Arnaud L, Gorochov G, Charlotte F, et al. Systemic perturbation of cytokine andchemokine networks in Erdheim-Chest
12、er disease: a single-center series of 37 patients. Blood, 2011,117:2783-2790.3 Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood, 2016,127:2672-2681.4 Arnaud L, Malek Z, Archambaud F, et al. 18F-fluorodeoxygluco
13、se-positron emission tomography scanning is more useful in follow up than in the initial assessment of patients with Erdheim-Chester disease. Arthritis Rheum,2009,60:3128-3138.5 Cao XX, Sun J, Li J et al. Evaluation of clinicopathologic characteristics and the BRAF V600E mutation in Erdheim-Chester disease among Chinese adults. Ann Hematol,2016,95:745-750.图 26-2ECD 患者的典型骨扫描表现
