《胰岛素和口服降糖药PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《胰岛素和口服降糖药PPT课件.ppt（37页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、胰岛素和口服降血糖药 王素军 广东药学院 药科学院 1 2 学习目的与要求 掌握 胰岛素制剂的作用 机理 用途 甲 磺丁脲 氯磺丙脲的作用 作用机理 用途 熟悉 胰岛素制剂 甲磺丁脲 氯磺丙脲的 不良反应 第二代碘酰脲类药格列本脲及格 列美脲等的作用特点 了解 苯乙双胍和二甲双胍的作用机理 作 用 用途及不良反应 葡萄糖苷酶抑制剂 和胰岛素增效剂的作用特点 3 重点 胰岛素的药理作用及作用机制 体内过程与临床 应用 不良反应及其防治 口服降血糖药的药理作用特点 临床应用 不良反应 常用药物 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 格列本脲 格列美 脲 甲福明 苯乙福林 阿卡波糖 罗格列酮 瑞格列 奈的特点 难点
2、 胰岛素降低血糖的作用机制 口服降血糖药的作用机制 与胰岛素的作用机制有何不 同及与临床应用的关系 4 糖尿病 Diabetes Mellitus DM 定义 是一种以血糖升高为特征的 最常见的 内分泌代谢综合征 病因与免疫功能紊乱 遗传 环境等因素改变 有关 分类 型 胰岛素依赖型 IDDM 占10 自身免疫性疾病 细 胞破坏 胰岛素分泌绝对缺乏 型 非胰岛素依赖型 NIDDM 占90 胰岛素受体数目减 少 敏感性降低 胰岛素抵抗 INR 血中胰岛素不低 胰岛素相对缺乏 其中约20 多的患者仍需胰岛素治疗 大多数用口服降糖药即可 5 6 降糖药分类 l 胰岛素 l口服降血糖药 磺酰脲类 双胍
3、类 葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂 其他 7 胰岛素 Insulin 胰岛是胰腺腺泡之间存在的细胞团 占胰腺总体积 的1 2 胰岛素 insulin 是胰岛 细胞分泌的一种相对分 子质量为56 103酸性protein 由2条多肽链组成 A B 通过2个二硫键以共价相联 药用胰岛素一般多由猪 牛胰腺提得 目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素 还可将猪胰岛素 链第30位的丙氨酸用苏氨酸代 替而获得人胰岛素 8 胰岛素的生成 1 前胰岛素原在N端脱去 部分氨基酸 形成两个二 硫键 产生胰岛素原 2 胰岛素原在多肽链上 将 C链分裂下来 形成含有A B链的胰岛素 3 最后胰岛素贮存在胰岛的
4、 分泌颗粒中 1 2 3 9 生理分泌过程 胰岛素当血糖升高时 由胰岛中的 细胞所分泌 开始 通过GLUT2转运通 道摄取葡萄糖 葡萄糖的 分解磷酸化作用引起ATP ADP比率增高 这使钾通道关闭 使细胞 膜去极化 引起钙通道的开放 细胞 内钙增加 最后引起使贮存在颗粒中 的胰岛素释放 1 2 3 4 10 胰岛素体内过程 易被消化酶破坏 Po无效 故必须注射给药 Sc吸收快 代谢快 主要在肝 肾灭活 t1 2为9 10 min 作用可维持数小时 为延长胰岛素的作用时间 可制成中效及长效制剂 用碱性蛋白质与之结合 提高等电点 7 3 加入微量 锌使制剂稳定 中 长效制剂均为混悬剂 不可静脉注射
5、 11 12 药理作用 代谢作用 糖代谢 脂肪代谢 增加脂肪酸的转运 促进脂肪合成并抑制其 分解 减少游离脂肪酸和酮体的生成 蛋白质代谢 促进蛋白质合成 抑制蛋白质分解 钾离子转运 激活钠 钾 ATP酶 促进K 内流 增高细胞内K 浓度 促生长作用 胰岛素的结构与IGF 胰岛素样生长因子 相似 可与IGF 1 受体结合发挥促生长作用 胰岛素 降血糖作用 l 糖代谢 降血糖 胰 岛 素 使 血 糖 利用增加 来源减少 l促进细胞膜对葡萄糖的转运 增加外周 组织对糖的摄取 l诱导葡萄糖激酶 丙酮酸脱氢酶等 加速葡萄糖的酵解和氧化 l促进糖原的合成和贮存 同时又抑制 糖原分解和异生 血糖 降低 13
6、 14 作用机制 胰岛素受体 15 胰岛素的作用机制 胰岛素与特异性受体结合 引起一系列的信号转导 最终引起葡萄糖载体 GLUT4 激活 将葡萄糖携 带入细胞内 16 临床应用 糖尿病 对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效 1型糖尿病 一般轻型病例 每日给胰岛素20U以下 重症者40U 以上 中型者介于二者之间 2型糖尿病经饮食和口服降血糖药治疗未获良好控制 糖尿病酮症酸中毒 高渗性高血糖昏迷和乳酸性酸中毒 伴高血糖时 合并重症感染 消耗性疾病 高热 妊娠 创伤及手术 的各型糖尿病 全胰腺切除引起的继发性糖尿病 细胞内缺钾 与葡萄糖 氯化钾联合组成GIK Ins G KCl 极化液 纠正细胞内缺钾
7、防治心肌梗死时的心律失常 17 不良反应 低血糖 最常见 多由于胰岛素过量 注射胰岛素未及时进餐或活 动过度所致 注意 无警觉性低血糖昏迷 的发生 18 过敏反应 临床表现有荨麻疹 血管神经性水肿 紫癜 少数病人可发生过敏性休克 多为使用牛胰岛素所致 机制 刺激机体产生IgE等相应抗体 症状 一般轻微而短暂 偶见过敏性休克 治疗 必要时用H1受体阻断药和糖皮质激素治疗 19 胰岛素耐受性 糖尿病患者应用超过常用量的胰岛素后未出现明显的低 血糖反应 即发生胰岛素耐受 分类 急性和慢性耐受性 诱因 机制 处理方法 脂肪萎缩 胰岛素注射部位皮下脂肪萎缩 改用高纯度胰岛素可减 少该反应 局部副作用 有
8、局部红 肿 热和瘙痒发硬 20 药物相互作用 抑制内源性胰岛素分泌 噻嗪类 呋塞米 二氮嗪 diazoxide 等 降低胰岛素的作用 糖皮质激素 雌激素 口服避孕药 甲状腺激素 肾上 腺素 苯妥英钠等 增强胰岛素的作用 同化激素 雄激素 单胺氧化酶抑制剂 磺胺类 抗凝 血药 甲氨蝶呤 水杨酸盐等 避免与 受体阻断剂合用增加 低血糖危险性 21 口服降血糖药 磺酰脲类 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 格列本脲 格列吡嗪 格列齐特 双胍类 甲福明 苯乙福明 葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖 伏格 列波糖 米格列醇 胰岛素增敏药 罗格列酮 环格列酮 吡格列酮 恩格列酮 其他类 餐时血糖调节剂瑞格列奈 分类 1 2
9、3 4 5 22 磺脲类 Sulfonylureas 磺酰脲类 药动学 口服吸收较好 除氯磺丙脲外大多数药物吸收较 快 血浆蛋白结合率较高 多数药物经肝代谢成无活性代谢产物 氯磺丙脲大部分以原形经肾排出 易在体内蓄积 而致低血糖 本类药物除氯磺丙脲t1 2较长外 多数消除较快 23 格列齐特和格列吡嗪有抑制血小板粘附性和聚集性作用 故具有减轻和改善糖尿病微血管病变作用 24 药理作用 降低血糖 特点特点 正常人血糖正常人血糖有降血糖作用 对胰岛功能尚存的患者有效对胰岛功能尚存的患者有效 30 30 功能功能 对对 型 胰腺切除的无效型 胰腺切除的无效 机制机制 刺激刺激 细胞分泌胰岛素细胞分泌
10、胰岛素 磺酰脲磺酰脲 R R 细胞上 细胞上 K K 外流减少外流减少 去极化去极化 胰岛素释放胰岛素释放 钙内流钙内流 钙通道开钙通道开 放放 胰岛素增敏胰岛素增敏 增强靶细胞上 增强靶细胞上INsRINsR的数目和亲和力 抑制的数目和亲和力 抑制 胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌 25 抗利尿作用 氯磺丙脲 格列本脲可促进抗利尿激素分泌并增 强其作用 影响凝血功能 格列齐特和格列波脲可抑制血小板黏附 刺激纤 溶酶原合成 恢复纤溶酶活性 降低微血管对血 管活性胺类的敏感性 26 临床应用 糖尿病 用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病 2 型糖尿病 且单用饮食控制无效者 尿崩症 氯磺丙脲治疗尿崩
11、症 27 不良反应 低血糖 较少见 氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血 糖 皮肤过敏反应 皮疹或红斑等 中枢神经系统反应 嗜睡 眩晕 共济失调等血液系统反应 白细胞和血小板减少 溶血性贫血等 消化道反应反应 厌食 恶心 呕吐 腹痛 腹泻等 偶见肝功能损害和郁滞性黄疸等 28 药物相互作用 水杨酸类 保泰松 吲哚美辛 磺胺药 青霉素 双香豆素 氯贝丁酯均有较高的血浆蛋白结合 力 可以置换与血浆蛋白结合的口服降糖药 而 易引起低血糖 其它氧化酶抑制剂 普萘洛尔 同化激素 胍乙 啶 乙醇等均能加强磺脲类的降糖作用 29 双胍类 Biguanides 常用药物 二甲双胍 甲福明 苯乙双胍 药代动力学
12、甲福明作用短 体内不与蛋白结合 不被代谢 从尿中排出 半衰期为2 3小时 作用机制 它主要作用于肝脏 减少肝糖原异生进而降低高血糖 降低食物吸收 促进组织摄取葡萄糖等 临床用途 主要用于轻 中度II型糖尿病患者 尤其是有胰岛素耐受 的肥胖病患者 30 不良反应 消化道症状 口中有金属味 皮肤过敏反应 抑制维生素B12吸收 产生巨幼红细胞性贫血 苯乙双胍易引起乳酸性酸中毒 肾损害时禁用 31 口服降血糖药 葡萄糖苷酶抑制剂 该类药物包括 阿卡波糖 伏格列波糖 米格 列醇等 药理作用 抑制小肠中各种 葡萄糖苷酶 阻止 1 4 糖苷键水解 延缓葡萄糖进入血液的速度 使饭后血糖不至于升的过高 不良反应
13、 主要为胃肠道反应 临床应用 由于降血糖作用较弱 主要用于轻 中度2型糖尿病病人 尤其适用于老年患者 32 胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮 Thiazolidinediones 常用药物 罗格列酮 rosiglitazone 匹格列酮 pioglitazone 作用机制 作用靶点是激活PPAR 核过氧化物酶体增殖 子激活受体 该类药通过增加许多靶器官内的胰岛素敏感性来 改善血糖控制 并使组织对内源性胰岛素的反应 更有效而不增加胰腺 细胞的胰岛素分泌 33 药理作用 降血糖作用 改善胰岛素抗性 降低血中高胰岛素和三酰甘油水平 增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性 改善脂肪代谢紊乱 激活外周组织游离脂肪酸
14、代谢的调控基因 纠正胰岛素抵抗患者的脂质代谢异常 34 临床用途 适用于2型糖尿病的治疗 可持久控制血糖 同时明显降 低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平 减少其它心血 管危险因素 尤其是适用于胰岛素抵抗者 可单独应用 也可与磺酰 脲类或胰岛素联合应用 不良反应 低血糖发生率低 常见嗜睡 水肿 头痛 胃肠道刺激症状等 自从曲格列酮因肝毒性而撤出市场后 近又发现罗格列 酮与心血管不良反应有关 35 代表药物 瑞格列奈 Repaglinide 诺和龙 为美格列脲 Meglitinides 类药物 是新 型的非磺酰脲类口服降糖药 作用机制 通过刺激有功能的胰腺 细胞释放 胰岛素降低血糖 降血糖作用为格列本脲的3 5倍 药动学 口服吸收迅速 肝内代谢 t1 2为 1 h 应于餐前15 30分钟服用 适应症 2型糖尿病病人 不良反应 低血糖 餐前服用可减少此作用 口服降血糖药 其他类餐时血糖调节剂 36 思考题 口服降糖药分哪几类 请各举一例代表药说明 其作用机制 简述胰岛素的适应证 37
