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1、61.莱伦综合征概述莱伦综合征（Laron syndrome），又称原发性生长激素不敏感综合征（primary growth hormone insensitivity syndrome，GHIS），是一类罕见的导致身材矮小、代谢异常等临床表现的常染色体隐性遗传病，由于生长激素受体（growth hormone receptor，GHR）或受体后信号通路上相关基因突变所致，虽然生长激素的合成和分泌正常或高于正常水平，但生长激素的生物学作用降低或缺失导致胰岛素样生长因子（insulin-like growth hormone-1，IGF-1）水平低下。病因和流行病学Laron 综合征是 1966
2、 年由以色列Zvi Laron 医师首次报道的具有严重生长障碍、肥胖、高 GH 水平、低 IGF-1 水平的患者，因此命名 Laron 综合征。这是一种非常罕见的遗传疾病，估计全球患者数量约 300 例，多数患者分布于地中海、中东、中亚和南亚地区，在以色列和厄瓜多尔地区分别建立了 69 例和 90 例的Laron 综合征患者随访队列，其余患者散在分布于阿拉伯半岛（约旦、黎巴嫩、伊朗）、英国、泰国、土耳其、印度、巴基斯坦、俄罗斯、瑞典、日本、中国等国。随着分子遗传检测技术的发展，应该有更多的 Laron 综合征患者得以诊断， 但仍缺乏全球的流行病学资料。生长激素/胰岛素样生长因子（growth
3、hormone/insulin-like growth hormone-1， GH/IGF-1）轴在人类生长发育中发挥重要作用。垂体前叶的生长激素细胞合成和分泌 GH，通过垂体门脉系统进入血液循环，作用于肝细胞表面的 GHR。GHR 以同源二聚体形式存在于细胞表面， 其胞内区与 Janus 家族酪氨酸激酶 2（Janus-family tyrosine kinase 2，JAK2）偶联，GH 与 GHR 结合后诱导 GHR 构象发生变化使JAK2 激活，JAK2 的激酶活性使GHR 胞内区的酪氨酸残基磷酸化，同时募集细胞内的信号分子，如 STAT5b 分子并使其磷酸化，触发磷酸化的级联反应。磷
4、酸化的 STAT5b 分子转位到细胞核内与靶基因启动子上的 DNA 反应元件结合，促进下游 STAT5b 依赖基因的转录，如 IGF1/IGF2、胰岛素样生长因子结合蛋白 3（insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）和胰岛素样生长因子酸不稳定亚单位（insulin-like growth factor acid labile subunit，IGFALS）。 IGF-1 与 IGFBP-3 和 ALS 形成三聚体复合物，此复合物可以延缓 IGF-1 从血液中清除，延长 IGF-1 的半衰期。IGF-1 与软骨细胞表面胰岛素样生长
5、因子受体（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF1R）结合，促进软骨细胞的增殖，促进身高生长。编码 GH/IGF-1 轴上任何因子的基因发生突变时，GH 均无法发挥正常作用，并导致严重的生长障碍和代谢紊乱等临床表现。临床表现1. 生长障碍及其他畸形Laron 综合征患儿出生时体重大多在正常范围内（25004000g），但部分患儿的出生身长低于 48cm（4247cm）。出生后逐渐显著地生长速度减慢，平均身高-4-10 SDS，未治疗的男性患者终身高在 116 142cm，女性患者终身高在 108136cm。同时 Laron 综合征患者手、足和内脏器官
6、均小。部分患者伴有其他的先天性畸形，如髋关节脱位、主动脉瓣狭窄、隐睾、先天性白内障等。2. 面容特点 Laron 综合征患者特征性的面容改变为前额突出、鞍鼻、小下颌，头部与身体比例较正常儿童大，但与同龄儿童相比头围绝对值仍偏小。患者头发稀疏，部分患者可出现“落日征”，地中海地区和中东地区的患者可表现出蓝巩膜。患者出牙延迟，乳牙脱落较晚并且多发龋齿，由于下颌骨较短小，可有牙列不齐。3. 骨骼肌肉系统 部分患者具有先天性髋关节脱位、股骨头缺血性坏死等表现。由于中面部骨骼发育不良和咽部解剖结构异常，患者说话音调高尖。85患者肘关节活动受限。4. 代谢紊乱 Laron 综合征患者常合并代谢异常，包括新
7、生儿期和婴儿期的低血糖，而成年后出现逐渐加重的肥胖。但有关 Laron 综合征患者糖代谢的研究尚有争议。Laron 综合征的患者伴随肥胖还会出现高脂血症。5. 性发育落后Laron 综合征患者生殖器较小，男性患者表现为小阴茎和小睾丸，女性患者超声检查发现卵巢体积较小。大多数患者表现为青春发育延迟， 男性患者在 1316 岁睾丸开始增大，16 岁左右出现腋毛，1721 岁出现射精。女性患者青春发育较男性患者早，在 1315 岁月经初潮。虽然性发育落后，但是男性和女性患者的性功能最终可发育成熟，具有生育能力。6. 肿瘤发生率Laron 综合征患者的肿瘤发生的风险较一般人群显著降低。辅助检查1. 生
8、长激素激发试验如果患者的空腹生长激素水平超过 10ng/ml，通常不建议再进行生长激素激发试验。生长激素激发试验主要是与生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）进行鉴别。2. GH/IGF-1 轴功能评价测定血清 IGF-1 和 IGFBP-3 水平。血清 IGF-1 和IGFBP-3 的测定受到很多因素的影响，例如营养状况、并发疾病和青春期等，因而所应用试剂盒的检测性能以及合适的标准化数据的建立对于临床中 IGF-1 和IGFBP-3 结果的判断至关重要，建议校正性别、年龄、青春期和营养状况。此外， 结合 ALS 和 GHBP 检测的结果可以帮助我们判断
9、GH/IGF-1 轴上相关基因突变的位置（表 61-1）。3. IGF-1 生成试验IGF-1 生成试验可以评估患者对生长激素治疗的反应性。试验中应用 rhGH 皮下注射 49 天，GHD 患者血清IGF-1、IGFBP-3 和 ALS 水平会明显升高，而 Laron 综合征患者血清 IGF-1 和 IGFBP-3 水平不会升高。但该试验的方案尚未标准化，测得的 IGF-1 水平变化较大。此外，由于不同 Laron 综合征患者之间临床表现及血清学检查结果差异较大，轻度和严重 Laron 综合征患者应用 rhGH 治疗后，IGF-1 的增加量可以从20ng/ml58ng/ml，IGFBP-3 的
10、增加量从 95ng/ml1762ng/ml 不等。4. 基因检测 如果通过临床表现和血清学检查怀疑 Laron 综合征的诊断，应该进行 GH/IGF-1 轴上候选基因测序，如 GHR、STAT5B、IGFALS、IGF1、IGF1R 等基因。需要谨慎地解读基因测序结果，即使候选基因测序未发现相关遗传学异常仍然不能除外 Laron 综合征的诊断，因为还存在一些尚未被发现的基因可能在Laron 综合征的发生和发展中发挥重要作用。表 61-1GH/IGF-1 轴上导致 Laron 综合征的基因突变位点及其临床和生化特征基因突变出生体重出生身长GHGHBPIGF-1IGFBP-3ALS其他特征GHR（
11、胞外区）N严重受损颅面部畸形GHR（跨膜区）N严重受损N/颅面部畸形GHR（胞内区）N严重受损N颅面部畸形STAT5BN严重受损N免疫缺陷，泌乳素升高IGFALSN轻度受损N胰岛素抵抗IGF1严重受损NNN耳聋，智力缺陷诊断如果患者存在严重生长障碍，骨龄落后、循环中生长激素水平正常或升高， 同时伴有IGF-1 和 IGFBP-3 水平较低，则应怀疑存在 Laron 综合征，结合 IGF-1 生成试验的结果初步得到临床诊断。根据 1994 年 Blum 等人提出的改良的 Laron 综合征评分系统，评分5 分则支持 Laron 综合征的诊断（表 61-2），最终确诊需要进行候选基因测序。表 61
12、-2Laron 综合征评分系统检查项目参数诊断标准评分人体测量学身高-3SDS1GH 基础值GH2.5ng/ml1IGF-1 基础值IGF-150ng/ml1IGFBP-3 基础值IGFBP-3-2SDS1IGF-1 生成试验（0.1U/kg GHIGF-115ng/ml1应用 4 天）IGFBP-3400ng/ml1GH 结合能力GH 结合能力（）101鉴别诊断1. 体质性生长发育延迟 此类儿童生长速度与其骨龄相匹配，与实际年龄相比骨龄延迟。如果应用骨龄而非实际年龄来标绘身高，其身高在预测范围内，并且通常在人群的正常范围内，通常具有生长或青春期延迟的家族史。而且此类患者通常不伴有 Laron
13、 综合征特征性的临床表现。2. 全身其他系统性疾病导致的矮小症多种全身性疾病与儿童身材矮小相关，如克罗恩病或幼年特发性关节炎等炎症性疾病，导致吸收障碍或营养不良的疾病以及心脏病、免疫缺陷等增加能量需求的疾病。通过详细的病史采集和体格检查可以发现全身性疾病的线索。如克罗恩病患者可表现为腹痛、腹泻、直肠出血等胃肠道症状，体格检查可以发现口腔溃疡、结节性红斑、肛周瘘管等。幼年特发性关节炎患者可有发热、皮疹、关节肿痛、淋巴结及肝脾肿大，体格检查可以发现皮疹和关节畸形。免疫缺陷患者可表现为反复的感染，淋巴细胞亚群的异常。3. 内分泌代谢疾病（1） 生长激素缺乏症（GHD）：GHD 可以分为原发性和继发性
14、 GHD，原发性 GHD 包括垂体发育相关的基因突变或者垂体发育异常、空蝶鞍、视中隔发育异常等，继发性 GHD 包括下丘脑、垂体肿瘤，如颅咽管瘤、生殖细胞瘤、错构瘤等造成 GH 分泌缺乏，或者放性治疗导致的垂体前叶功能减退以及头颅外伤等原因使 GH 分泌减少。患者通常表现为出生后生长障碍、骨龄延迟以及血清中GH、IGF-1 和 IGFBP-3 浓度降低，行 GH 激发试验后 GH 峰值通常低于 10ng/ml。（2） 甲状腺功能减退症：甲状腺功能减退患者可表现为倦怠、嗜睡、怕冷、便秘、皮肤干燥、面部水肿等。此外，通常表现为身高生长速度下降和青春发育延迟。测定甲状腺功能通常可以明确诊断。（3）
15、库欣综合征：各种原因导致的高皮质醇血症的患儿均可表现为体重增加伴有生长迟缓，体格检查可以发现具有特征性的库欣综合征体貌，如向心性肥胖、锁骨上脂肪垫、腹部紫纹、毳毛增多、痤疮等，同时血皮质醇昼夜节律消失， 进行地塞米松抑制试验通常可明确库欣综合征的诊断。治疗Laron 综合征患者对 rhGH 治疗通常无反应。重组人胰岛素生长因子-1（rhIGF-1）是唯一有效的治疗药物。重组人 IGF-1（rhIGF-1）在 1986 年首次合成，1990 年皮下注射的 rhIGF-1 问世，在随后的研究中表现出良好的治疗效果， 一直应用至今。一项研究纳入了 76 例生长激素不敏感的患者，应用 rhIGF-1 进行了长达 12 年的治疗，治疗剂量为 601
