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1、104.重症先天性粒细胞缺乏症概述重症先天性中性粒细胞缺乏症（severe congenital neutropenia，SCN）是一种以低水平粒细胞（200/mm3）为特征的免疫缺陷，不伴有相关的淋巴细胞缺陷。病因和流行病学目前已知的发病机制是髓系细胞凋亡增加。上述突变最终导致髓系前体细胞过度凋亡，可能是由未折叠蛋白反应激活所致。根据突变类型和遗传背景的研究， SCN 患者中性粒细胞减少的表达可以是相同的或不同的，这提示本病可能存在不同的发病机制，或可能是基因相互作用的结果。普通人群的患病率估计为 1/333 3001.7/333 300。新生儿的年发病率约为 1/250 000。无特殊性别
2、倾向。美国的调查数据显示，大多数患者为白种人。临床表现患者临床表现为口咽炎、中耳炎、呼吸系统感染、蜂窝织炎及皮肤感染，常由葡萄球菌及链球菌感染所致。在出现骨髓储备下降的重度中性粒细胞减少患者中，2 岁之前大部分患儿都发生过口腔溃疡及疼痛性牙龈炎。如伴弥漫性胃肠道病变，可引起类似克罗恩病的腹痛和腹泻表现。嗜中性粒细胞减少症可导致各个部位遭受反复细菌或真菌感染，其中主要受累部位为皮肤粘膜、耳鼻、咽喉和肺。感染通常非常严重甚至是致命性的。约 15的患者进展为急性白血病或骨髓增生异常综合征。患儿通常不伴有特征性畸形。辅助检查1. 实验室检查全血细胞计数及外周血细胞形态学分析均可发现中性粒细胞数减少，可
3、伴单核细胞增多。2. 骨髓涂片骨髓增生程度正常或稍微降低，伴早期髓系“停滞”在早幼粒细胞/中幼粒细胞阶段，常伴有不典型细胞核及胞质空泡形成。3. 影像学检查因该病患儿易反复发生感染，故影像学可能发现耳、鼻、肺部乃至肠道的感染表现。4. 基因检测SCN 是一种遗传性疾病，迄今为止，根据重度慢性中性粒细胞减少国际登记站（https:/depts.washington.edu/registry/）的数据，已经报道超过100 种基因突变。包括最早发现的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶基因（ELANE，以前称 ELA2）、GFI1 基因、HAX1 基因和威斯科特-奥尔德里奇综合征（WASP）的激活基因等。这些突变
4、的组合会导致嗜中性粒细胞生成缺陷及凋亡增加。根据致病突变可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传：由 ELANE 突变所致的 SCN 是一种常染色体显性遗传疾病，发生于 5060的患者。已经报道了数个 ELANE 突变位点。由 Kostmann 描述的首个家族及其他最近报道的家族，都有常染色体隐性遗传的 HAX1 突变。X 连锁遗传见于湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）基因突变所致的 SCN，该基因又称 WASP 基因。其他基因突变也有报道，包括 G6PC3、GFI1、SBDS 及JAGN1。然而，仍有大约 40病例的遗
5、传基础尚不清楚。诊断诊断需结合病史、体格检查、实验室检查及基因检测综合确诊。其中细胞学确诊指征：显示与单核细胞增多有关的重症中性粒细胞缺乏症。SCN 骨髓检查的典型表现为骨髓增生程度正常或稍微降低，伴早期髓系“停滞”在早幼粒细胞/中幼粒细胞阶段，常伴有不典型细胞核及胞质空泡形成。进行基因检测也是诊断所必需的。鉴别诊断临床发现中性粒细胞减少时，应与其他可能引起中性粒细胞减少的疾病相鉴别。SCN 通常只有中性粒细胞减少伴单核细胞增多，不伴有其他外观畸形，血红蛋白和血小板计数通常正常。临床上需鉴别以下疾病，如 Shwachman-Diamond 综合征（SDS）、糖原累积病（glycogen sto
6、rage disease，GSD）1b 型、WHIM 综合征（warts，hypogammaglobulinemia，infections，myelokathexis，WHIM，即疣、低丙种球蛋白血症、感染及先天性骨髓粒细胞缺乏症）、自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ autoimmune lymphoproliferative syndrome， ALPS ）、Cohen 病以及Hermansky-Pudlak 综合征 2 型等。遗传咨询与产前诊断如果先证者基因型已经明确，可进行产前诊断。不同突变类型的遗传方式不同：ELA2 和 GFI1 是常染色体显性遗传，HAX1 是常染色体隐性遗传，WAS
7、P 是X 连锁隐性遗传。遗传咨询至关重要，应考虑家族史和基因突变类型。治疗1. 及时预防，积极控制感染 所有发热或感染应立即就医，由医院检查、确诊并积极治疗。必要时预防性抗生素可用于预防感染，是否必须预防性使用抗生素尚存在一些争议。但有一些建议选择复方磺胺甲恶唑片 50mg/（kgd）用以预防，尤其是慢性肉芽肿并合并中性粒细胞减少的患儿。2. 应用造血生长因子（特别是 G-CSF） 可改善嗜中性粒细胞减少症以及对感染的易感性，重症感染时可连续给药。G-CSF 的所需剂量差别很大。起始剂量5g/kg，每 35 天增加 5g/kg 直至有效。长期持续使用高剂量 G-CSF超过 20g/（kgd）可
8、能诱发白血病，因此，若需连续高剂量治疗，应考虑进行骨髓移植。另外，目前发现使用 G-CSF 治疗的 SCN 患者中，骨质丢失的发生率较高。现已知这是 G-CSF 治疗的一个副作用。因此，应当监测骨密度以及血 25-羟维生素 D 水平，必要时积极治疗骨质疏松。3. 定期监测骨髓涂片 因该病有向恶性病转化的风险和趋势。SCN 患者易发生骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）和急性白血病，后者主要是急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），但也有急性淋巴细胞性白血病、慢性粒-单核细胞性白血病以及双表型急性白血病的报道。4. 造血干
9、细胞移植 是该病的根治手段，尤其是高剂量 G-CSF 使用下仍易发生感染的患儿。诊疗流程（图 104-1）儿童中重度感染或口腔感染血常规、血涂片示中性粒细胞计数0.2109/L 且其他细胞数目正常骨髓穿刺涂片、免疫球蛋白检测、T/B 淋巴细胞亚群计数除外血液系统疾病、低丙种球蛋白血症及免疫性中性粒细胞减少症随诊，如中性粒细胞数目恢复正常可能因病毒感染中性粒细胞持续减少且骨髓涂片提示早期髓系停滞基因检测，确诊图 104-1重症先天性中性粒细胞缺乏症诊疗流程参考文献1 Zeidler C, Germeshausen M, Klein C, Welte K. Clinical implication
10、s of ELA2-, HAX1-, and G-CSF-receptor (CSF3R) mutations in severe congenital neutropenia. Br J Haematology, 2009, 144:459.2 Dale DC, Bolyard AA, Schwinzer BG, et al. The severe chronic neutropenia international registry: 10-year follow-up report. Support Cancer Ther, 2006, 3:220.3 Dale DC, Link DC. The many causes of severe congenital neutropenia. N Engl J Med, 2009, 360:3.4 Donadieu J, Fenneteau O, Beaupain B, et al. Congenital neutropenia: diagnosis, molecular bases and patient management. Orphanet J Rare Dis, 2011, 6:26.
