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1、重组人促红细胞生成素在肾性重组人促红细胞生成素在肾性 贫血中合理应用的专家共识贫血中合理应用的专家共识 西安交通大学第一附属医院西安交通大学第一附属医院 肾病中心肾内科肾病中心肾内科 冯学亮冯学亮 1 一 前一 前 言言 肾性贫血是慢性肾脏疾病的重要临床表现 是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险 因素 有效治疗肾性贫血是慢性肾脏病一体化治 疗的重要组成部分 重组人促红细胞生成素 rHuEPO 是临床上 治疗肾性贫血的主要药物 在我国临床应用已经 10余年 促红细胞生成素 EPO 是一种糖蛋白 激素 分子量约34KD 血浆中存在的EPO根据碳 水化合物含量不同 EPO分为两种类型 型和 型
2、 两种类型临床应用效果上无明显差别 2 二 二 rHuEPOrHuEPO在慢性肾脏病患者在慢性肾脏病患者 治疗中的意义治疗中的意义 纠正慢性肾脏病患者贫血 减少慢性肾脏病患者的左心室肥大等心血管 合并症 改善患者脑功能和认知能力 提高生活质量 和机体活动能力 能降低慢性肾脏病患者的住院率和死亡率 3 三 贫血定义和检查三 贫血定义和检查 定义 WHO的贫血诊断标准 成人女性血红蛋白 Hb 12g dl 成人男性 Hb 13g dl 贫血检查时机 所有慢性肾脏病患者 不论其分期和病因 都应该定期检查Hb 女性Hb 11g dl 男性 Hb 12g dl时应实施贫血检查 贫血检查和评估应该在EPO
3、治疗前实施 4 三 贫血定义和检查三 贫血定义和检查 贫血实验室检查内容 u 血红蛋白 红细胞压积 Hb Hct u 红细胞指标 红细胞计数 平均红细胞体积 平 均红细胞血红蛋白量 平均红细胞血红蛋白浓度等 网织红细胞计数 有条件提倡检测网织红细胞 血红蛋白量 u 铁参数 血清铁 总铁结合力 转铁蛋白饱和度 血清铁蛋白 u 大便隐血试验 5 三 贫血定义和检查三 贫血定义和检查 对于慢性肾脏病患者 如发现有其它贫血原 因 且血清肌酐 2mg dl 则贫血最可能 的原因是EPO缺乏 如果上述贫血检查提示存在EPO缺乏或缺铁 之外的异常 则需要进一步的评估 以除外 其它贫血原因 见附录 EPO 抵
4、抗原因 6 四 四 rHuEPOrHuEPO治疗肾性贫血的治疗肾性贫血的 靶目标值靶目标值 1 靶目标值 Hb水平不低于11g dl Hct 大于33 目标值应在开始治 疗后4个月内达到 不推荐Hb 维持在13g dl以上 对 于血液透析患者 应在透析前采取标本 检测Hb 浓度 7 四 四 rHuEPOrHuEPO治疗肾性贫血的治疗肾性贫血的 靶目标值靶目标值 l伴有缺血性心脏病 充血性心力衰竭等心血管 疾病的患者不推荐Hb 12g dl l糖尿病患者 特别是并发外周血管病变的患者 需在监测下谨慎增加Hb 水平至12g dl l合并慢性缺氧性肺疾病患者推荐维持较高的 Hb水平 2 靶目标值应依
5、据患者年龄 种族 性别 生理 需求以及是否合并其它疾病情况进行个体化调整 8 四 四 rHuEPOrHuEPO的临床应用的临床应用 1 使用时机 无论透析还是非透析的慢性肾脏 病患者 若间隔2周或者以上连续两次Hb 检测值均低 于11g dl 并除外铁缺乏等其它贫血原因 应开始实施 rHuEPO治疗 2 使用途径 rHuEPO治疗肾性贫血 静脉给药 和皮下给药同样有效 但皮下注射的药效动力学表现 优于静脉注射 并可以延长有效药物浓度在体内的维 持时间 节省治疗费用 皮下注射较静脉注射疼痛感 增加 9 四 四 rHuEPOrHuEPO的临床应用的临床应用 对非血液透析的患者 推荐首先选择皮下给药
6、 对血液透析的患者 静脉给药可减缓疼痛 增加 患者依从性 而皮下给药可减少给药次数和剂量 节省费用 对腹膜透析患者 由于生物利用度的因素 不推 荐腹腔给药 对于rHuEPO诱导治疗期的患者 建议皮下给药 以减少不良反应的发生 使用途 径 10 四 四 rHuEPOrHuEPO的临床应用的临床应用 3 使用剂量 1 初始剂量 皮下给药剂量 100 120 IU Kg W 每周2 3次 静脉给药剂量 120 150 IU Kg W 每周3次 初始剂量选择要考虑患者的贫血程度和导致贫血的原因 对于Hb 7g dl的患者 应适当增加初始剂量 对于非透析患者或残存肾功能较好的透析患者 可适当减 少初始剂
7、量 对于血压偏高 伴有严重心血管事件 糖尿病的患者 应 尽可能的从小剂量开始使用rHuEPO 11 四 四 rHuEPOrHuEPO的临床应用的临床应用 2 剂量调整 rHuEPO治疗期间应定期检测Hb水平 l 诱导治疗阶段应每2 4周检测一次 l 维持治疗阶段应每1 2月检测一次 应根据患者Hb 增长速率调整rHuEPO剂量 12 四 四 rHuEPOrHuEPO的临床应用的临床应用 l 应根据患者Hb 增长速率调整rHuEPO剂量 初始治疗Hb增长速度应控制在每月1 2g dl范围内稳定提高 4个月达到Hb靶目标值 如每月Hb 增长速度 1g dl 除外其它贫血原因 见附录 EPO抵抗原因
8、 应增加rHuEPO使用剂量25 如每月Hb 增长速度 2g dl 应减少rHuEPO使用剂量 25 50 但不得停用 维持治疗阶段 rHuEPO的使用剂量约为诱导治疗期的2 3 若维持治疗期Hb浓度每月改变 1g dl 应酌情增加或减少 rHuEPO剂量25 13 四 四 rHuEPOrHuEPO的临床应用的临床应用 4 给药频率 非长效型rHuEPO 在贫血诱导治疗阶段 无论皮下给药还是静脉 给药 均不推荐每周一次大剂量使用rHuEPO 用药之初过高的促红细胞生成素水平 可造成 骨髓促红细胞生成素受体饱和 而受体恢复时 血清促红细胞生成素水平也已降低 造成了药 物浪费 14 四 四 rHu
9、EPOrHuEPO的临床应用的临床应用 进入维持治疗阶段后 原皮下给药的患者 给 药频率可由每周2 3次调整为每周1 2 次 而原为静脉给药的患者 给药频率可由每周3 次调整为每周1 2次 大剂量重组人促红细胞生成素每周1次给药 可减少患者注射的不适感 增加依从性 但目 前临床疗效的优劣尚缺少循证医学证据 15 5 不良反应 高血压 所有慢性肾脏病患者都应严格实施血压监测 应用rHuEPO 治疗的部分患者需要调整抗高血压治疗方案 rHuEPO开始治疗 到达靶目标值过程中 患者血压应维持在适当水平 栓塞 接受rHuEPO治疗血液透析小部分患者 可能发生血管通路 阻塞 因此 rHuEPO治疗期间
10、血液透析患者需要检测血管通 路状况 发生机制可能与rHuEPO治疗改善血小板功能有关 但 没有Hb浓度与血栓形成风险之间相关性的证据 其它 应用rHuEPO治疗时 部分患者偶有头痛 感冒样症状 癫 痫 肝功能异常及高血钾等发生 偶有过敏 休克 高血压脑病 脑出血及心肌梗死 脑梗死 肺栓塞等 四 四 rHuEPOrHuEPO的临床应用的临床应用 16 五 肾移植后贫血 五 肾移植后贫血 PTAPTA 的处理 的处理 肾脏移植后贫血的发生 不仅与移植 肾脏的功能水平相关 而且许多移植特 有的因素也参与了贫血的发生 对于肾 脏移植后引起贫血的多种因素 建议常 规筛查并仔细评估 17 五 肾移植后贫血
11、 五 肾移植后贫血 PTAPTA 的处理 的处理 由于目前肾脏移植后贫血治疗的循 证医学资料有限 rHuEPO在治疗肾脏 移植后贫血的临床效果 不良反应及特 殊性方面 尚缺少成熟意见 因此 目 前建议肾脏移植患者遵循一般肾性贫血 的治疗原则 18 五 肾移植后贫血 五 肾移植后贫血 PTAPTA 的处理 的处理 一 肾脏移植后贫血患病特点 肾脏移植后最初6个月 常见不同程度的贫血 贫血的患病率和程度的相关因素 移植前 Hb水平 围手术期的失血量 抽血的频率 缺铁 长期尿毒症 内源性促红细胞生成素水平 促 红细胞生成素的反应性 移植肾功能 排斥反应 感染和免疫抑制剂的使用等 肾脏移植后1年时贫血
12、发生率最低 此后随时间推 移患病率增加 这种增加可能与移植肾功能下降 有关 儿童中贫血患病率高于成人 19 五 肾移植后贫血 五 肾移植后贫血 PTAPTA 的处理 的处理 二 肾脏移植后贫血的原因 1 移植肾脏功能 移植肾功能水平是PTA的重要决定因素 患者Hb水平与移植肾功能间的相关性随移植后观 察时间而不同 在肾移植后早期 6个月内 即 使移植肾的GFR 90mL min 1 73 m 2 仍有部 分患者贫血 表明除了移植肾功能水平外可能有 决定贫血的其他重要因素 2 缺铁 缺铁可能是肾移植后贫血发生的重要因素 移植前透析患者中铁储备不足且移植成功后红细 胞生成铁利用增加 因此移植后早期
13、缺铁的发生 率可能更高 20 五 肾移植后贫血 五 肾移植后贫血 PTAPTA 的处理 的处理 3 急性排斥反应 早期急性排异可引起EPO急剧减少和贫血 发生机制可能与参与Hb转录和合成 铁 叶酸结 合以及转运的基因有关 也可能与排斥反应引起 的炎症或微炎症等造血抵抗因素有关 此外 严 重体液性排斥中出现的血栓性微血管病也参与贫 血发生 21 五 肾移植后贫血 五 肾移植后贫血 PTAPTA 的处理 的处理 4 药物 1 免疫抑制药物 l 具有骨髓抑制作用的免疫抑制剂 硫唑嘌呤 霉酚酸酯和 来氟米特 是移植后贫血发生的重要因素 该类药物引起的 贫血常伴有白细胞和 或血小板的减少 l 免疫抑制剂
14、OKT3引起的贫血与微血管病和溶血有关 l 钙调神经磷酸酶抑制剂引起贫血少见 其最常见的机制 为血栓性微血管病和溶血 l 贫血是西罗莫司与环孢素A 糖皮质激素合用时重要的不 良反应 发生机制可能与西罗莫司干预促红细胞生成素与受 体结合后细胞间信号传导途径有关 并且西罗莫司也可引起 血栓性微血管病 22 五 肾移植后贫血 五 肾移植后贫血 PTAPTA 的处理 的处理 2 抗病毒和抗细菌药物 包括更昔洛韦和甲氧苄氨嘧啶 磺胺甲 基异噁唑 TMP SMZ 等常用的抗病毒和抗 生素都可以引起贫血 3 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 和血管 紧张素 受体阻滞剂 ARB 可通过抑制内源性促红细胞生成素
15、产生 减 少血管紧张素介导的对红细胞前体的刺激以及 ACEI诱导红细胞生成抑制蛋白等作用 导致贫 血 23 五 肾移植后贫血 五 肾移植后贫血 PTAPTA 的处理 的处理 5 感染和恶性肿瘤 贫血是巨细胞病毒感染 CMV 的重要 临床表现 也有肾移植后患者感染副病毒B19 诱发EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血 PRCA 的报道 6 嗜血细胞综合征 HPS 嗜血细胞综合征 HPS 是一种反应性 的单核巨噬系统疾病 临床上以发热 肝脾 淋巴结肿大 全血细胞减少为主要表现 在骨 髓和脏器有分化较成熟的组织细胞增生 浸润 并伴有明显吞噬血细胞的现象为特征 HPS是 肾移植后贫血的少见原因 常有
16、感染或肿瘤疾 病引起 预后差 24 五 肾移植后贫血 五 肾移植后贫血 PTAPTA 的处理 的处理 7 溶血尿毒综合征 HUS 肾移植后HUS可复发 并导致移植肾功能丧失 HUS发生可能与应用环孢素A 他克莫司或OKT3有 关 也可能与CMV和流感病毒A感染有关 8 与ABO血型不相容肾脏移植相关的溶血性贫血 血型A或B受体接受血型O供体的移植物 或血 型AB受体接受血型A或B供体的移植物均可以产生溶血 其发生机制为供体的抗A或抗B抗体或过路淋巴细胞 的自身抗体所诱发 25 五 肾移植后贫血 五 肾移植后贫血 PTAPTA 的处理 的处理 三 rHuEPO对肾脏移植后贫血的治疗观 点 1 肾脏移植前rHuEPO的应用 现有临床资料显示 肾脏移植前EPO的 应用与移植后肾功能延迟恢复及移植肾血管 血栓形成无明显相关 肾脏移植前EPO的应 用不会阻碍移植后内源性EPO的产生或对内 源性EPO的反应 26 五 肾移植后贫血 五 肾移植后贫血 PTAPTA 的处理 的处理 2 肾脏移植后早期rHuEPO的应用 rHuEPO可有效纠正移植后早期的贫血 但所需剂量可能高 于移植前剂量 由于研究报
