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1、1正交试验法优选雪胆素滴丸的成型工艺【关键词】雪胆素滴丸 摘要 :目的确定雪胆素滴丸的成型工艺。方法以滴丸的硬度，外观，黏连为评价指标，采用正交试验法研究滴丸成型工艺的较优工艺条件。结果工艺条件为：药物PEG4000PEG6000 质量比为115，药料温度 120，冷却剂的温度 10，冷却柱长70cm。结论通过上述试验确定的成型工艺合理，所制滴丸符合滴丸质量标准。 关键词: 雪胆素滴丸；成型工艺；正交试验 Abstract:ObjectiveTooptimizethepreparationprocedureofhemsleindroppingpillsMethodsAlltheprocedur
2、eswereevaluatedforthehardness，appearanceandstickinessofthepills，andoptimizedbyorthogonaldesignResultsThebestconditionswereasfollows:rationofhemsleinPEG4000PEG6000,115;temperatureofdrug,120;temperatureoftherefrigerant,10;lengthofthecoolcolumn,70cmConclusionTheoptimizedconditionsaresuitablefortheprepa
3、rationofhemsleindroppingpills Keywords:hemsleindroppingpills;mouldingtechniques;orthogonaldesign 2雪胆素，为葫芦科雪胆属植物中提取的雪胆素甲和雪胆素乙的混合物1 。收载于 中药成方制剂19 册。药理试验表明，雪胆素具有清热解毒、抗菌消炎作用。临床用于治疗菌痢、肠炎、支气管炎、急性扁桃体炎、肺结核、麻风及泌尿系感染等2 。多年的临床应用表明，雪胆素疗效确切、毒副作用小、无抗生素的耐受性。由于雪胆素不溶于水，疏水性较强，现临床仅有片剂和胶囊两种普通剂型，溶出速率和生物利用度都存在一定问题。而滴丸是近年
4、来发展较快的新型固体剂型，具有释药迅速，生物利用度高，操作方便，工序少，周期短，成本低等优点3 。特别适合难溶于水且服用剂量小的药物。可利用固体分散体技术改变药物在载体中的分散形式，从而提高难溶药物的水溶性及制剂生物利用度，因此研制雪胆素滴丸有一定的现实意义。 1 材料与仪器 1.1 材料 雪胆素（自制） ，聚乙二醇 6000、聚乙二醇 4000(美国 Dow公司)，液状石蜡 (天津市化学试剂二厂 )，乙醇(石家庄新宇三阳实业有限公司)，均为药用规格。 1.2 仪器 滴丸装置( 自制) ，水浴箱(天津市泰斯特仪器有限公司) ，电子天平(天津市天平仪器有限公司) 。 2 方法与结果 2.1 雪胆
5、素提取工艺 3取雪胆根块，粉碎，加乙醇热回流浸煮多次，合并乙醇溶液，回收乙醇，得浓缩物，先加适量热水稀释，再加适量乙酸乙酯提取，反复 67 次，合并乙酸乙酯溶液，得浓缩物，在常温下静置过夜，使结晶析出，过滤，得粗品。在粗品中加适量丙酮，加热回流溶解后，再加热蒸发回收丙酮至适当浓度时，趁热过滤，在常温下静置使析出结晶，过滤，即得雪胆素精品，含雪胆素甲不得少于95.0。 2.2 滴丸成型工艺 将基质在油浴上加热 120熔融，加入药物，搅拌混匀，保温下倒入滴丸器中，以适宜的滴速滴入互不相溶的冷却剂中，冷却固化成丸，取出，擦干，即得。 2.2.1 基质的选择 取药物 1 份，与 PEG4000PEG6
6、000 的不同比例进行混合，其他条件固定(滴制温度为 100120，滴距 4cm，冷却剂温度为1015，冷却柱长度为 80cm)。 由试验可知，用 PEG6000 做载体时，药液黏度大，滴制困难，用 PEG4000 做载体时，滴丸硬度和圆整度都较差。选用PEG4000PEG6000 质量比为 15 作为基质可以提高滴丸成型质量。 2.2.2 冷却剂的选择 经预试验，以冰浴冷却的液状石蜡为冷却剂即能满足本试验的要求。表 1 不同基质比例对滴丸成型的影响（略） 42.2.3 基质与提取物的质量比 将雪胆素与基质按不同的比例混合制备滴丸，其他条件固定(滴制温度为 100120，滴距 4cm，冷却剂温
7、度为 1015，冷却柱长度为 80cm)，结果见表 2。表 2 不同基质与药物的质量比对滴丸成型的影响（略） 由试验可知，雪胆素比例高，硬度和圆整度差，易黏连，不易成型。基质质量比高，则硬度好，圆整度好。故合适的范围是质量比在 16110 之间。 2.2.4 滴制温度对成型的影响 改变料温，其他条件(雪胆素与基质质量比 16，滴距4cm，冷却剂温度为 15，冷却柱长度为 80cm)不变，观察指标同上，结果见表 3。表 3 不同料温对滴丸成型的影响（略） 由试验可知，滴制时料温偏低，滴入冷却液中冷凝快，滴丸圆整度差，易拖尾，滴制困难；料温过高，滴丸易成扁球形，硬度下降，圆整度差。100120 时
8、的滴制温度比较合适。2.2.5 冷却剂温度对成型的影响 本试验采用梯度冷却，改变上层冷却剂的温度，下层用冰水浴冷却。其他条件(基质与雪胆素质量比 61，滴制温度为110 120，滴距 4cm，冷却柱长度为 80cm)不变，观察指标同上，结果见表 4。表 4 不同冷却剂温度对滴丸成型的影响（略） 5试验结果表明，在一定范围内降低冷凝液的温度，有利于滴丸收缩、凝固，但温度过低，成型不好，易于拖尾，圆整度差；温度过高，则冷却不足，硬度不好，容易黏连。由上表可知冷却剂最佳温度宜在 515之间。 2.2.6 冷却柱长度对成型的影响 其他条件( 基质与雪胆素质量比 61，滴制温度为100 120，滴距 4
9、cm，冷却剂温度为 15)不变，只改变冷却柱长度，观察指标同上，结果见表 5。表 5 不同冷却柱长对滴丸成型的影响（略） 由试验可知，液柱太短，冷却时间不足，滴丸外形不佳。在一定范围内，冷却柱越长，成型效果越好，但冷却柱过长，成本增加，故选择冷却柱长在 7090cm 之间。 227 滴距(滴管口与冷却液面之间的距离)的选择滴距对滴丸成型有一定的影响。其他条件(基质与雪胆素质量比 61，滴制温度为 100120 ，冷却剂温度为 10，冷却柱长度为 80cm)不变，只改变滴距，试验结果见表 6。表 6 不同滴距对滴丸成型的影响（略） 试验结果表明，在一定范围内，滴距对滴丸成型的影响不大。因此，试验
10、时选择滴距为 4cm 即可。 3.1 正交试验设计根据以上实验，选定基质与药物配比，料温，冷却剂温度及冷却柱长度四因素，每个因素选 3 个水平，拟定L9(34)试验。因素水平表见表 7，正交试验结果见表 8。表 7 因素6水平表（略）表 8L9(34)正交表及结果（略） 由直观分析可知，A、B、C、D 四因素对滴丸成型的影响大小为 ADBC，A 因素对滴丸成型效果的影响较大。优选出滴制滴丸的最佳工艺条件是：A1B3C2D1，即药物与基质的质量比为 16，料温为 120，冷却剂温度为 10，冷却长度为70cm。 4 讨论 41 用优选的结果多次结果表明，以药物 PEG4000PEG6000 质量
11、比为 115、料温 120 、冷却柱上层温度 10、下层用冰水浴、柱长 70cm 制成的滴丸表面光滑，色泽均匀，质地软硬适中，成形率高。外观符合滴丸剂的质量标准。 42 由于雪胆素熔点较高，当基质和药物融化后，应趁热滴制，否则药液遇冷易凝固，影响丸剂的成型和圆整性。 43 滴丸在滴制过程中，以梯度冷却为佳 4 。即开始温度略高，利于滴丸收缩、气泡逸出，可有效避免拖尾和空洞现象。下面用冰水浴或冷盐水，使滴丸充分冷却，以防止黏连，提高硬度。 44 滴丸的成型和质量受多种因素的相互影响，在优选滴丸制备工艺时，难于用某一个指标来衡量，本文采用滴丸的硬度，圆整度，拖尾，黏连等 4 项指标综合评定工艺的优劣，结果更可靠合理。 参考文献: 71许海琴, 许列琴 ,许江苇.常用天然提取物质量标准参考手册M.北京 :化学工业出版社,2000:95. 2杨群芳, 王贤英 .中药雪胆及其制剂的研究进展 J.中国药业,2003,12(9):76. 3胡向青, 杜青 .滴丸剂的研究进展 J.药学进展,2004,28(12):537. 4苏春梅, 张念 ,梁翠茵.苯巴比妥滴丸的制备工艺研究J. 齐鲁药事,2005,24(2):111.
