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1、低分子量肝素及临床应用 目录 产品概述1 临床应用2 竞品对比3 药学性质 通用名 低分子量肝素钠注射液 英文名 Low Molecular Weight Heparin Sodium Injection Molecular 3500 5500道尔顿 性 状 无色或淡棕黄色的澄明液体 认识肝素 1 英文 heparin 简写为Hep 肝素首先从肝脏发现而得名 它也存在于肺 血管壁 肠粘膜等组织中 是动物体内一种天然抗凝血物质 天然存在于肥大细胞 现在主要从牛肺 或猪小肠黏膜提取 肝素是一种由葡萄糖胺 L 艾杜糖醛苷 N 乙酰葡萄糖胺和D 葡萄糖醛 酸交替组成的黏多糖硫酸脂 制剂分子量在1200
2、 40000 抗血栓与抗凝血活性与分子量大小有关 肝素具有强酸性 并高度带负电荷 肝素 是一种酸性黏多糖 主要是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生 肺 心 肝 肌肉等组织中含量丰富 生理情况下血浆中含量甚微 无论在体内还是体 外 肝素的抗凝作用都很强 故临床把它作为抗凝剂广泛使用 1916年 约翰 霍普金斯大学医学院 McLean和Howell 认识肝素 2 性质 一种酸性黏多糖 它是由D 氨基葡萄糖和L 艾杜糖醛酸或D 葡 萄糖醛酸构成的聚糖 体内是在肥大细胞中合成 具有抗血凝和清除甘 油三酯的作用 其抗凝血机理主要是抗凝血酶作用 在血液 球蛋白 肝素辅因子 共同参与下 防止凝血酶原转变成凝血酶
3、一般具有活性 的肝素其分子量要超过5000 当分子量在12 000时活性不再增加 白色或浅黄色或灰棕色无定形粉末 几乎无臭 无味 为一种天然 多糖 取自猪或牛肠粘液或牛肺 有吸湿性 易溶于水 1g产品溶于 20ml水 溶于盐水溶液 几乎不溶于乙醇 乙醚 丙酮 氯仿和苯 1 的水溶液pH为6 0 7 5 比旋光度 D25 47 C 1 5 水中 半数致死量 大鼠 静脉 354mg kg 既往的一些研究 既往的一些研究 既往的一些研究 肝素抗凝的原理 由于肝素钠具有带强负电荷的理化特性 能干扰血凝过程 的许多环节 在体内外都有抗凝血作用 其作用机制比较 复杂 主要通过与抗凝血酶 AT 结合 而增强
4、后 者对活化的 a a凝血因子的抑制作用 其后果涉及阻 止血小板凝集和破坏 妨碍凝血激活酶的形成 阻止凝血 酶原变为凝血酶 抑制凝血酶 从而妨碍纤维蛋白原变成 纤维蛋白 中和组织凝血活素 因子 抑制血小板的 聚集和释放 EDTA对血液中钙离子有很大的亲和力 能与钙离子络合而使凝血酶 原无法转变为凝血酶 从而使血液抗凝 每0 8mgEDTA可抗凝1ml血 液 凝血机制示意图 药代动力学 皮下注射低分子量肝素钠可迅速并完全被吸收 达峰血药 浓度时间 Tmax 为3小时 半衰期约3 5小时 皮下注射时 生物利用度接近100 主要在肝脏代谢 经尿排出 在老年患者中消除半衰期略 延长 适应症 l预防血栓
5、栓塞性疾病 l治疗血栓栓塞性疾病 l在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成 肝素的新用途 高脂血症 胆汁淤积型肝炎 肺心病心衰 哮喘 胆石症 类风湿性关节炎 烧烫伤 妊娠高血压综合征 PIH 抗感染作用 给药方式 皮下注射 腹壁皮下注射皮下注射 腹壁皮下注射 静脉注射静脉注射 单次给药单次给药 连续给药 初始剂量连续给药 初始剂量 维持剂量维持剂量 活多史 使用 皮下注射方法 1 患者取卧位 用提供的注射器 和针头 在远离 伤口或压痛点的 前外或后外侧腹 壁注入皮下组织 左右交替 2 清洁注射点 用拇指和食 指捏起皮肤呈 皱褶 3 保持皮肤皱褶 垂 直刺入针头至全部进 入 回抽注射针栓 确信没
6、有刺伤血管 然后注入活多史 4 保持皮肤皱褶 并 抽出针头 普外手术 骨科手术 治疗血栓塞性疾病 血透防血凝块形成 术前2小时皮下注射0 3ml 此后每24小时一次 持续到患者开始自由活动 一般在术后7天 术前12小时和术后12小时皮下注射0 4ml 术后治疗每日一次 持续到患者开始自由活动 一般至少持续10天 0 4ml 0 6ml 每日2次皮下给药 疗程10天 若血透时间超过4小时 应再给予较少剂量 在有出血危险性病人血透 用量应是常用剂 量的一半 体重 kg 70 起始注射量 0 3ml 0 4ml 0 6ml 用量 n常规检查血小板计数 静注后可产生可逆性血小板减少症 n严重的出血现象
7、 可静注硫酸鱼精蛋白急救 1 g硫酸鱼精蛋白可中 和100单位肝素 n不可用于肌肉注射 局部血肿 n偶有过敏反应如哮喘 荨麻疹 鼻炎 结膜炎和发热等 长期使用 可产生暂时性秃发症 n骨质疏松和自发性骨折 副作用及注意事项 目录 产品概述1 临床应用2 竞品对比3 静脉系统血栓的预防和治疗 静脉血栓栓塞症 VTE 是一种严重的威胁生命的疾病 临床可分为 深静脉血栓 DVT 肺血栓栓塞症 PE 动脉系统血栓的预防和治疗 TIA 短暂性脑缺血发作 脑梗塞 ACS 急性 冠状动脉综合征 动脉血栓栓塞 急性心肌梗死 AMI 不稳定型心绞痛 UA 脑卒中 肾脏疾病 肾病综合征 NS NS是由于肾小球滤过膜
8、对血浆蛋白通透性增高 致使大 量蛋白从尿中丢失 导致一系列病理生理改变的一种临床 综合征 由于某些蛋白从尿中排出 肝脏代偿性合成蛋白及脂肪增 加 引起机体凝血 抗凝及纤溶系统成分紊乱 血小板功 能异常 血液黏稠度增加而出现高凝状态 类固醇激素的使用加重了高凝状态 故抗凝治疗日益受到 重视 肾脏疾病 肾病综合征 NS 选择原发性肾病综合征患者60例 随机分为治疗组和对照 组各30例 治疗组30例中 完全缓解率为66 7 总有效率为 93 3 对照组30例中 完全缓解率46 7 总有效率才76 7 两组间相比较 差异有统计学意义 P 0 05 两组均经4周的治疗以后 肾功能指标的变化 血ALB升高
9、 24hUro下 降 TCh的水平下降 FIB的含量明显下降 与治疗前相比较 差异有 统计学意义 P 0 05 低分子肝素治疗原发性肾病综合征疗效较好 值得临床推 广和应用 李德林 吉林医学 2010年 第9期 上海交通大学附属儿童医院报道使用低分子肝素 治疗难治性肾病伴 高凝状态患儿15例 与另15例使用潘生丁治疗的患儿做对照 剂量以 抗因子Xa活性单位 AXaIU 计 60 100AXaIU kg d 每天上 午皮下注射 疗程2 4周 配合激素及免疫抑制剂 治疗组在尿蛋白定量 血清白蛋白及总胆固醇3项指标的恢复方面均优于对照组 肾脏疾病 肾病综合征 NS 肾脏疾病 肾病综合征 NS 36例
10、肾病综合征患者在常规治疗基础上加用低分子肝 素 5000LXU皮下注射 每日1 次 连续应用 2周 对照组 20例 常规治疗 使用低分子肝素 2周 观察24小时尿蛋白定量 血白 蛋白 血脂 血胆固醇 尿量 浮肿 并发症 急性肾功能不全 情况 结论 LMWH在肾病综合征治疗方面可明显减 轻蛋 白尿 降低胆固醇 防治并发症 急性功能不全 方面 有明显疗效 许建国 中国现代医药杂志 2007 9 4 肾脏疾病 糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病全身微血管病变合并症之一 其常有 不同程度的高凝状态 加上高血糖 高血脂和血小板高黏 附和聚集 会使血液黏滞性增加 血流缓慢 易引起微血 栓形成 导致肾单位损伤
11、加速肾小球硬化 邵文祥应用低分子肝素治疗糖尿病肾病20例 方法为低分子肝素每支0 4ml 10000u腹 部皮下注射 每日1次 连用10天 结果 有效率为85 尿蛋白排泄 血脂和血肌酐较治疗前有显著改善 肾脏疾病 糖尿病肾病 邵文祥 低分子肝素治疗糖尿病肾病20例临床分析 临床荟萃 2001 16 509 目录 产品概述1 临床应用2 竞品对比3 活多史VS 普通肝素 活多史VS 低分子量肝素 进口 活多史VS 低分子量肝素 国内 分 子 量 分子量 道尔顿 4000 15000 30000 普通肝素 10000 低分子肝素 活多史 低分子量肝素钠 VS 普通肝素 理论基础 肝素抗Xa因子和抗
12、IIa因子活性随着分子量的变化而改变 Anti Xa activityAnti Xa activity Anti IIa activityAnti IIa activity 5 00010 00015 00020 000 200 100 0 MW Acivity U mg 活多史 低分子量肝素钠 VS 普通肝素 皮下注射后生物利用度 药代动力学 活多史 低分子量肝素钠 VS 普通肝素 LMWH 低分子量肝素 UFH 肝素 半 衰 期 时间 小时 1 0 LMWH 半衰期延长两倍 血浆抗 a浓度 IU ml 12 3 4 5 6 0 1 0 5 UFH 活多史 低分子量肝素钠 VS 普通肝素 对
13、APTT的影响 APTT的延长 秒 采样时间 h 活多史 低分子量肝素钠 VS 普通肝素 APTT 部分凝血酶激活时间 对血小板的影响 52030 0 70 普通肝素 低分子肝素 时间 分钟 血小板聚集率 10 60 50 40 30 20 10 注射前 注射后 活多史 低分子量肝素钠 VS 普通肝素 低分子量肝素普通肝素 剂型特点 剂型注射液注射液 每日用药次数预防性用药每日1次 治疗性用药每日2次 预防性用药每日2 3次 治疗性用药每日3次 分子量大小及抗凝活性 平均分子量4 000 6 50012 000 15 000 抗Xa 抗IIa活性4 1 2 11 1 生物利用度和药代动力学 蛋
14、白结合低高 剂量依赖型清除否是 低剂量时生物利用度高低 血小板功能和出血 抑制血小板功能弱强 冯仁田 王福清 中华生化药物杂志 1998 19 5 217 219 活多史 低分子量肝素钠 VS 普通肝素 低分子肝素的优点 简单 有效 方便的治疗方案 可预测的抗凝效果 不需要实验室监测 降低费用 血小板减少症的危险性下降 减少了出血危险 固定剂量治疗能够在家庭使用 减少费用 活多史 低分子量肝素钠 VS 普通肝素 商品名通用名生产企业包装 速碧林 低分子 量肝素 钙 葛兰素史克预灌注针剂 克 赛 低分子 量肝素 钠 赛诺菲安万特预灌注针剂 法安明辉瑞制药预灌注针剂 诺易平雅培制药预灌注针剂 希弗
15、全意大利AlfaWassermann大药厂预灌注针剂 活多史VS 低分子量肝素 进口 活多史VS 低分子量肝素 进口 以速碧林为例 商品名活多史速碧林 通用名低分子肝素钠注 射液 低分子肝素 钙注射液 规格0 4ml 4250 IUaXa 0 4ml 4100 IUaXa 生产商昆明积大制药有 限公司 葛兰素史克 天津 有 限公司 容器预灌注射器预灌注射器 适用症 预防血栓栓塞性疾病 治疗血栓栓塞性疾病 在血液透析中预防血凝块形成 疗效对比 在治疗不稳定型心绞痛方面 疗效相当 1 在血透抗凝中 疗效相当 2 日治疗价格31 6元 支74 140元 支 1 薛玉生等 低分子肝素钠与低分子肝素钙治
16、疗不稳定型心绞痛的疗效比较 第四军医大学学报 2008 29 4 320 321 2 李海明等 低分子肝素钠 活多史 在血透抗凝中的临床应用 第三军医大学学报 2006 28 18 1918 1919 活多史VS速碧林 价格对比 活多史 治疗不稳定型心绞痛 验证单位 西安第四军医大学唐都医院心内科 第四军医大学学报 2008 29 4 320 321 结果 活多史治疗不稳定型心绞痛有良好效果 与速碧林具有同等功效 透析器及透析管路凝血情况比较 活多史组透析器及透析管路均无出现凝血情况 速碧 林组有1例出现透析器及透析管路 级情况 全血部分凝血活酶时间的比较 两组经卡方检验无统计学差异 动脉穿刺点止血时间比较 用非参数秩和检验进行统计学处理两组无显著差异 不良反应 患者在血液透析过程中均未见过敏 严重出血 胃肠 道反应 热源反应及其他不良反应 结果 活多史与速碧林具有同样的优点 但价格明显降低 第三军医大学学报 2006 28 18 1918 1919 验证单位 上海华山医院肾病研究所 活多史 在血透抗凝中的应用 活多史 与进口产品相比临床疗效相当 活多史 具有更合理的价格 活多史VS
