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1、11 单基因遗传病 1 Single Gene Disorder 单基因遗传病 1 n前言 n血红蛋白病 n血浆蛋白病 n结构蛋白缺陷病 n受体蛋白病 n膜转运蛋白病 如果疾病的发生由一对等位基因控制 即为 单基因遗传病 根据缺陷蛋白对机体所产生的影 响不同 通常把这类疾病分为 n分子病 molecular disease n 先天性代谢缺陷 inborn errors of metabolism 前言 分子病 molecular disease 分子病是指基因突变 使蛋白质的分子结构或合成的 量异常直接引起机体功能障碍 的一类疾病 两度获得诺贝尔奖的Pauling提 出了 分子病 的概念 血
2、红蛋白病 Hemoglobin Hb Disease n血红蛋白分子合成异常引起的疾病 n包括 血红蛋白病 珠蛋白结构异常 珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 珠蛋白合成速率改变 血红蛋白分子结构 血红蛋白分子的结构及发育变化 一 血红蛋白分子的结构及发育变化 血红蛋白分子结构 正常人体血红蛋白 发育阶段 血红蛋白 分子组成 胚胎 Gower 2 2 Gower 2 2 Portland 2 G 2 2A 2 胎儿 8周至出生 F 2 G 2 2 A 2 成人 A 95 2 2 A2 3 2 2 珠蛋白基因及表达特点 Click to edit Master title style Click
3、to edit Master subtitle style 10 正常血细胞形状 异常血红蛋白造成红细胞形状改变 二 异常血红蛋白的产生 珠蛋白基因突变 肽链 链 链 结构异常 突变类型 点突变 n错义突变 镰状细胞贫血 链N端 6Glu Val n无义突变 Hb Mckees Rorks变异型 链 145UAU UAA C端少了2个氨基酸 n终止密码子突变 Hb seal Rock变异型 链 UAA GAA 多31个氨基酸 移码突变 n碱基缺失或插入 Hb Tak 链第147位终止密码子 UAA前插入2个碱基AC 密码子缺失和插入 n组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密 码子 肽链
4、缺少或增加了部分氨基酸 结构和功能异 常 融合突变 nHb Lepore 变异型 基因 和 发生错误联合和不等 交换 链N端和 链的C端部分融合 链 异常血红蛋白的主要遗传效应 n血红蛋白稳定性改变 多肽链构象改变 血红素 所在位置的构象改变 n血红蛋白带氧能力降低 三 常见的血红蛋白病 镰状细胞贫血症 sickle cell anemia HbS n遗传学发与病机制 AR n临床表现 镰变细胞引起血粘性增加 易使微细血管栓 塞 造成散发性的组织局部缺氧 甚至坏死 产 生肌肉骨骼痛 腹痛等痛性危象 同时镰状细胞 的变形能力降低 通过狭窄的毛细血管时 不易 变形通过 挤压时易破裂 导致溶血性贫血
5、 镰型红细胞 镰型红细胞 镰红细胞贫血发病的分布 非洲镰红细胞贫血发病的分布 n镰红细胞贫基因诊断 血红蛋白M病 Hemoglobin M Disease n遗传学 AD n发病机制 87His 92His 58His 63His 中 His Tyr导致部分血红素的二价铁离子 Fe2 变 成高价铁离子 Fe3 形成高铁血红蛋白 影响 携氧能力 n临床表现 血红蛋白携氧的能力下降 组织缺氧 紫绀 珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 n 珠蛋白生成障碍性贫血 thalassemia n 珠蛋白生成障碍性贫血 thalassemia 珠蛋白生成障碍性贫血 n遗传学 常染色体不完全显性 一条16号染色体
6、上缺失一个 基因 地贫 缺 失两个 基因 0地贫 Hb Bart s胎儿水肿综合症 0 0 血红蛋白H病 0 标准型 轻型 地中海贫血 0 A 或 静止型 地中海贫血 A nHb Bart s胎儿水肿综合症 0 0 4个 基因缺失 珠蛋白缺失 4 高氧亲和 力 组织严重缺氧 n血红蛋白H病 0 高氧亲和力 组织缺氧 3个 缺失 4 H包涵体 溶血 贫血 血红蛋白H病患者血象 n标准型 轻型 地中海贫血 0 A 或 n 静止型 地中海贫血 A 地中海贫血患者输血治疗 珠蛋白生成障碍性 Thalassemia n 遗传学 AR 完全不能合成 链 0地贫 能部分合成 链 地贫 约为正常的5 30 n
7、重型 地中海贫血 0 0 及 0 n轻型 地中海贫血 0 A及 A n中间型 地中海贫血 及 n重型 地中海贫血 患者不能合成 链 链过剩而沉降到红细胞膜上 引起膜的性能改变 发生严重的溶血反应 组织缺氧 促进红细胞生成素分泌 刺激骨髓增 生 骨质受损变得疏松 可出现鼻塌眼肿 上颔 前突 头大额隆等特殊的 地中海贫血面容 n中间型 地中海贫血 一般是 地中海贫血基因的纯合子 患者的 基因型通常为 高F 高F 或 病人的症状介于重型和轻型之间 故称为中间 型 n轻型 地中海贫血 发生于 0或 地中海贫血基因的杂合子 无 任何临床症状 血浆蛋白病 Plasma Protein Disease 血浆
8、蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组 疾病 在血浆蛋白病中以血友病较常见 血友病 hemophilia 是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾 病 一 血友病A hemophilia 甲型血友病或第 因 子缺乏症 n遗传学与发病机制 XR F 缺乏所致凝血缺陷 F AHG 抗血友病球蛋白 F 凝血成分 F Ag 因子相关抗原 vWF von Willebrand因子 n临床表型 重型 出生后即发病 自发性 肌肉 关节出血 中间型 发病年龄较早 出血倾向较明显 轻型 发病年龄较晚 无自主性出血 关节 肌 肉出血较少 携带血友病A致病基因的Victoria女王 血友病A患者皮下出血 n基因诊断 DN
9、A印记杂交技术 PCR RFLP技术 变性梯度凝胶电泳 DGGE 法 RNA酶裂解法 PCR SSCP 单链构象多态性 法 二 血友病B Hemophilia B n发病机制 凝血因子 缺乏或其凝血功能降低所致 F 基因定位于Xq27 全长35kb 由8个外 显子和7个内含子组成 成熟的F 由415个氨 基酸构成 n遗传学 XR n临床表现 大片段基因缺失 血浆中F 抗原水平甚低或完 全没有 严重的血友病B 点突变 无义突变 重型血友病B 错义突变 不同程度的血友病 n基因诊断 RFLPs连锁分析法 Southern印迹杂交分析 大片段缺失 三 血友病C Hemophilia C 血友病C是血
10、浆第 凝血因子缺乏引起的凝血障碍 疾病 遗传方式为常染色体隐性遗传 基因定位于 15q11 本病症状较血友病A和血友病B轻 四 Von Willebrand Disease 血管性假血友病 AD或AR vWF因子缺乏所致 vWF基因定位于 12p13 含52个外显子 vWF由血管内皮细 胞分泌 为 凝血因子的载体 并可增强 因子的稳定性 vWF缺乏会降低 凝血因子 的活性 同时由于血小板中也含有vWF vWF缺乏也影响血小板的凝血功能 因此本 病患者有明显的出血倾向 但症状较轻 结构蛋白缺陷病 构成细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致 n胶原旦白病 inherited disorders o
11、f collagen n 肌营养不良症 muscular dystrophy 等 一 胶原旦白病 Inherited Disorders of Collagen 胶原 Collagen n不溶性纤维形蛋白质 n人体含量最丰富的蛋白质 n三条 链缠绕而成的螺旋结构 富含甘氨酸 脯氨酸 羟脯氨酸 n类型 10多种 胶原基因定位 nPro 1 17q21 3 q22 nPro 2 7q21 q22 1 n Pro 1 12q14 3 n Pro 1 2q21 q32 3 n Pro 1 Pro 2 13q34 n Pro 2 2q31 q32 3 n Pro 1 Pro 2 21q22 3 nPro
12、 3 2q37 成骨不全 Osteogenesis Imperfecta n遗传学 常染色体显性遗传 型胶原异常所致 具有遗传异质性 成骨不全的遗传与临床特征 类型 临床特征 遗传方式 分子变化遗传缺陷 型轻型 蓝巩膜 易骨折但 无骨畸型 ADI型胶原结构正常但 量减少50 突变致Pro 1 mRNA 合成量下降 型围生致死型 严重骨折畸 型 黑巩膜 生后一周内 死亡 AD 型胶原结构变异 特别是羟基端 编码甘氨酸的密码子突 变 包括 1或 2基因 型进行性畸变 进行性骨 畸变 畸形蓝巩膜 听 觉丧失 AD 型胶原结构变异 特别是氨基端 同 型 型正常巩膜性畸变 轻度畸 形 矮小 听觉丧失 A
13、D同 型 同 型 2基因外显子 跳跃突变 Ehlers Danlos综合症 n遗传学 遗传异质性 AD或AR n病变类型及分子机制 型 编码 型胶原纤维的 1链胶原基因COL5 A1 COL5 A2突变 型 COL3 A1基因突变 型 赖氨酰羟化酶基因突变 a型 COL1 A1缺陷 b型 COL1 A2缺陷 c型 前胶原N 肽酶缺陷 Ehlers Danlos综合症 Ehlers Danlos综合症 Ehlers Danlos综合症 二 肌营养不良 Muscular Dystrophy nDuchenne 型肌营养不良症 DMD XR nBecker型肌营养不良症 BMD n遗传学 DMD基因
14、定位于Xp21 2 全长约2300kb 含70个 外显子 编码400kd的多肽链 dystrophin 5 端或中央 区缺失突变 dystrophin无法合成 DMD 或合成量 降低 BMD n发病机制 n基因诊断 n临床表现 DMD儿童夏令营 受体病 Receptor Disease 家族性高胆固醇血症 familiar hypercholesterolemia n遗传学 本病为常染色体显性遗传 LDL受体基因定位 于19p13 1 p13 2 LDL基因突变包括碱基替换 插入 缺失等 其中以碱基缺失较多见 n发病机制 无受体合成 合成后转运到细胞表面的过程缺陷 受体与LDL的结合缺陷 内运
15、过程缺陷 在被凹聚集过程缺陷 n 家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于 关节 眼睑等处 膜转运蛋白病 n囊性纤维样变 cystic fibrosis CF n胱氨酸尿症 cystinuria AR n先天性葡萄糖 半乳糖吸收不良症 congenital glucose galactose malabsorption AR 等 一 囊性纤维样变 nCF基因 7q31 全长250kb 27个外显子 26个 内含子 编码约170kd的膜整合蛋白 CF越膜传 导调节蛋白 CFTR nCFTR Cl 通道蛋白 两个重复区域 6个越膜区 1个核苷酸结合折叠区 通过一个细胞质区域相连接 调节域 regulatory
16、 domain n遗传学 微小缺失 插入 错义突变 无义突变 剪接突变 n发病机制和临床表现 全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除 积滞在导管和腺泡中 阻塞和感染 累及 呼吸道 消化道 汗腺 男性患者伴先天性双侧输精管缺如 囊性纤维样变 二 胱氨酸尿症 cystinuria n遗传学 型为常染色体隐性遗传 型和 型均为常 染色体不完全隐性遗传 n发病机制 膜转运蛋白缺陷 肾小管对氨基酸重吸收 障碍 尿液中氨基酸含量升高 尿路结石 n临床表现 尿路结石引起尿路感染和绞痛等症状 三 先天性葡萄糖 半乳糖吸收不良症 congenital glucose galactose malasorption n遗传学 AR n发病机制 小肠上皮细胞转运葡萄糖 半乳糖的膜载体 蛋白异常 致使葡萄糖和半乳糖吸收障碍 患者 肠道内渗透压改变而使肠液增加 患者出现水样 腹泻 n临床表现 婴儿喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后随着腹 泻加重继而出现脱水 营养不良等症状 The End
