MM治疗模式的演变

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1、 多发性骨髓瘤治疗模式的演变 多发性骨髓瘤治疗模式的变化 v MM传统治疗模式 v 新药的出现和对CR价值的思考 v MM新兴治疗模式 1 MM传统治疗模式 传统治疗模式 初治诱导治疗 常规化疗 适合移植者 非烷化剂药物 不适合移植者 烷化剂药物 初治患者诱导方案 适合移植者 非烷化剂药物 HD Dex VAD 诱导 不适合移植者 烷化剂药物 MP VBMCP VMCP VBAP 多发性骨髓瘤的常规化疗药物 Class I 糖皮质激素 Class II 细胞毒性药物 烷化剂药物 长期低剂量给药或大剂量 蒽环类抗生素 短期使用 移植患者 短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗 非移植患者 长期烷化剂治疗

2、12 18个月 移植患者 短程诱导治疗 糖皮质激素 大剂量化疗 烷化剂 非移植患者 长期低剂量 烷化剂 糖皮质激素 传统治疗的目标和策略 治疗目标 获得缓解 达到本次治疗的平台期 并不强调获得缓解的程度 治疗策略 适合移植者 干细胞移植支持下的大剂量化疗 的地位在于 是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段 不适合移植者 烷化剂治疗持续至疗效达到平台期 或者治疗至 最长18个月 疗效评价标准 1 1972年SWOG 西南肿瘤工作组 疗效标准 临床缓解 血清M蛋白下降75 以上 尿M蛋白下降90 以上 骨病稳定 血钙正常 骨痛和体力状态评分改善 1998年张之南 MM国内疗效评价标准 直接指标 1

3、 血清或尿中M蛋白比治疗前减少50 以上 2 浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50 以上 3 溶骨性损害再钙化 间接指标 1 骨髓中浆细胞减少80 以上或降至 5 2 血红蛋白上升20g L 持续1个月以上 3 高血钙降至正常 4 血尿素氮降至正常 5 日常生活自理状况改善两级以上 疗效评价标准 2 q部分缓解 直接指标至少有一项达到要求 同时间接指标 至少有二项达到要求 q进步 只有一项直接指标达到要求 或者只有两项间接指 标达到要求 或者血清或尿中M蛋白减少20 至50 或者 浆细胞肿瘤缩小20 至50 q无效 未达到上述要求 q日常生活自理状况 1级 有症状 不影响正常生活 2 级 可自理

4、日常生活 但需卧床休息少于半天 3级 可自理 日常生活 但需卧床休息多于半天 4级 卧床不起 不能 自理生活 疗效评价标准 2 研究 病 例 方案CR nCRCR PR 干细胞 采集 参考文献 Rajkumar100Dex0 50 YesJCO 2006 Goldschmidt203VAD 3 63 YesASH 2005 Rifkin97DVd3 43 YesCancer 2006 IFM90100VMCP5 52 Yes NoNEJM 1996 Palumbo126MP7 48 NoLancet 2006 初治患者常规化疗的缓解率欠佳 0 10 20 30 40 50 60 70 80 9

5、0 100 0123456 预期存活患者比例 24 4 23 0 19 4 18 0 1 4 SD 1 4 log rank 2P 1 NS Allocated cct SD Allocated MP SD Myeloma Trialists Collaborative Group J Clin Oncol 1998 16 12 3832 6 年 MP VBMCP VMCP VBAP ABCM MOCCA 12345 27 项随机试验 6633名患者 常规化疗OS 联合化疗 cct vs MP方案 2 新药的出现和对CR价值的思考 多发性骨髓瘤治疗的新型药物 Class I 糖皮质激素 Cla

6、ss II 细胞毒性药物 烷化剂药物 长期低剂量给药 或 大剂量 蒽环类抗生素 短期使用 Class III 蛋白酶体抑制剂 Class IV 免疫调节药物 MM治疗的两类 新型药物 新型药物的应用显著提高了CR率和总缓解率 MM治疗获取CR有价值吗 观点1 多发性骨髓瘤在血液肿瘤中属于惰性一类 MM的每次治疗只要获得缓解 达到平台期 就可能继续 延续生命 从而达到长生存的目的 医生在临床上遇到一些用传统治疗PR的患者 虽然没有 达到CR 但带瘤生存也在5年以上 从诊断MM算起 强化疗等方法可能提高总缓解率和CR率 但病人如果不 耐受 反而有可能弊大于利 从国内治疗现状来看 移植的患者仍然是少

7、数 而传统化 疗很少能达到CR 即使获得CR 疾病迟早要复发 所以 不必追求CR MM治疗目标是获得缓解 达到平 台期 MM治疗获取CR有价值吗 观点2 多发性骨髓瘤的惰性是相对于某些疾病而言的 MM从诊 断算起中位生存期30个月 在不能治愈的情况下 使MM 成为慢性病 尽量延长生存是治疗的目标 大样本统计数据表明MM常规化疗中位OS 30个月 25 患者生存超过5年 5 患者生存超过10年 临床遇到一 些长生存的患者是少数幸运儿 总体生存仍不理想 随着复发次数增多 再次获得缓解更加困难 平台期越来 越短 直至死亡 所以只有每次治疗都努力获得高质量的 缓解和较长的TTP 才可能有较长的总生存期

8、和较高的生 存质量 多项研究表明 CR和长生存密切相关 所以 每次治疗的目标是获得高质量的缓解 CR 从而延长生存时间 提高生存质量 争论的关键在于 MM治疗中 CR与长生存相关吗 支持 相关 的证据 IFM 90 移植 vs 常规治疗 获得CR VGPR患者OS 更好 Attal NEJM1996 IFM 94 一次 vs 双次移植 OS与患者获得最大疗效相关 Attal NEJM 2003 Total Therapy I ASCO Annual Meeting Proceedings Abstract 1 IFM99 06 MP vs MPT vs Mel100 x 2 治疗65 75岁M

9、M患者 MP N 191 MP T N 124 MEL100 x2 N 121 P CR21617 0001 90 85043 0001 50 408173 0001 MP 6周一个疗程 共12个疗程 18个月的治疗 MEL100 x2 VADx2 环磷酰胺3 g m2 SCT x2以马法兰100 mg m2预处理 6个月的治疗 支持 不相关 的证据 Time from randomization month Proportion TreatmentO N Survival time median se month MP97 19632 2 4 2 MP T43 12553 6 5 2 MEL

10、10066 12638 6 3 4 IFM 99 06 OS Facon T et al JCO 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Abstract 1 MP vs MP Tp 0 0008 MP vs Melp 0 55 MP T vs Melp 0 004 支持 不相关 的证据 如何理解以上证据 MM治疗中 CR与长生存相关吗 影响生存的其他因素 加用万珂的TT3试验 患者 303 例新诊断多发性骨髓瘤 中位年龄 59 岁 剂量和方案 2个疗程 V DTPACE 马法兰预处 理的序贯SCT 沙利度胺 地塞米松和V DTPACE巩固治疗 第2年VDT维

11、持 第3 4年沙利度胺 地塞米 松维持 疗效 Barlogie B et al ASCO 2007 abstract 8020 24个月存活率 24个月时持续缓 解的比例 OS87 CR91 EFS84 nCR80 复发后生存34 PR60 与TT2比较 TT3可以显著提高CR率 p 0 003 CR持续时间 p 0 008 EFS p 0 0003 同时有改善OS的趋势 p 0 16 新诊断MM的II期试验目的 与TT2相比 增加CR率和延长EFS OS 促进序 贯移植完成率和减少复发 明确特定基因改变是否预测生存的延长 Newly Diagnosed 预后因素 基线资料中与OS EFS相关

12、的单因素分析 Barlogie B et al ASCO 2007 abstract 8020 变量 n 303 OSEFS 风险 比P风险 比P 血红蛋白 10g dL312 10 0 0262 80 2mg dL83 08 0 0082 80 0 008 LDH 190U L274 12 0014 31 3 5mg L452 61 0 0071 98 0 027 b2 MG 5 5 mg L213 92 0013 54 001 ISS 3期 213 92 0013 54 001 细胞遗传 学异常333 51 0013 02 001 Del13 低二倍体222 27 0 0192 36 0

13、006 GEP 91 高危153 79 0015 29 001 GEP Gene Expression Profile 基因表达谱 加用万珂的TT3试验 Newly Diagnosed VMPT疗效的预测因子 患者 30例 1 2次既往治疗 53 有2次既往治疗 中位年龄 66 岁 剂量和方案 6个疗程 35天一个疗程 万珂 1 0 1 3 和 1 6 mg m2 静脉注射 第1 4 15和22天 马法兰 6 mg m2 口服和泼尼松 60 mg m2 口服 第1 5天 沙利度胺 50 mg 口服 第1 35 天 疗效 Palumbo AP et al ASCO 2007 abstract 8

14、048 缓解率 所有病人 N 30 VMPT 作为2线治疗 n 14 VMPT 作为3线治疗 n 16 CR5 17 5 36 0 VGPR8 27 3 21 5 31 PR7 23 3 21 4 25 ORR67 78 56 1年PFS 61 1年OS 84 RRMM的I期研究 终点 寻找能预测VMPT疗效的基线参数 确定能够从VMPT获益的患者亚组 RRMM VMPT疗效的预测因子 单因素分析的预测因子 Palumbo AP et al ASCO 2007 abstract 8048 较低的缓解率较短的PFS较长 的OS 显著相关 CRP 6 mg L P 0 02 3线治疗 P 0 00

15、9 疗效 PR P 0 02 松散相关 血清白蛋白 65岁 新型药物 Bort Dex PAD Len Dex TD VTD 治疗目标 CR SCT 作为巩固治疗的手段 新型药物 MPT MPV MPR 治疗目标 CR 注 Lenalidomide和硼替佐米尚未列为一线治疗用药 多发性骨髓瘤的一线治疗 新型药物 联合方案 A doxorubicin D dexamethasone M melphalan P PS341 硼替佐米 R lenalidomide T thalidomide V 硼替佐米 研究病例方案CR nCRCR PR干细胞采集参考文献 Facon124MPT16 81 NoA

16、SCO 2006 Palumbo129MPT16 76 NoLancet 2006 Palumbo20MPR10 70 NoASH 2005 Mateos60MPV32 89 NoBlood 2006 Oakervee40PAD29 95 YesBrJH 2005 Wang36VTD19 92 YesASH 2005 研究病例方案CR nCRCR PR干细胞采集参考文献 Richardson60Bort10 38 YesASH 2005 Jagannath49Bort Dex18 88 YesASH 2006 Harousseau48Bort Dex 21 67 Yes Hematol 2006 Rosinol40Bort Dex13 60 YesASH 2006 Orlowski29Bort PLD28 80 YesASH 2006 Oakervee21PAD29 95 YesBrJH 2005 Jakubowiak28Bort PLD Dex32 89 YesASH 2006 多发性骨髓瘤的一线治疗 硼替佐米作为基础用药 Phase II 研究病例方案 CR nC R CR P R