耐药结核病的形成和预防

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1、单击此处编辑母版标题样 式 单击此处编辑母版副标题样式 1 武汉市结核病防治所 武汉市呼吸疾病诊断治疗中心 符志军 鲁进鲁进 发发送 以供学习习 概念概念 u单耐药 monoresistance 是指结核病人感染的 结核杆菌对一种一线抗结核药物耐药 u多耐药 polyresistance 是指结核病人感染的 结核杆菌的一种以上的一线抗结核药物耐药 不包括同 时耐异烟肼 利福平 u耐多药 Multidrug resistance MDR TB 是指结核病人感染的结核杆菌至少对异烟肼 利 福平耐药 u广泛耐药 extensively drug resistant XDR TB 对任何氟喹诺酮类药物

2、耐药 同时对三种 最主要二线抗结核药物注射剂 丁胺卡那霉素 卡那霉素 卷曲霉素 中的任何一种耐药的MDR TB 耐药形势严重耐药形势严重 WHO UNIONWHO UNION第四次耐药监测项目报告显示 在新第四次耐药监测项目报告显示 在新 病人中 病人中 17 0 17 0 的病人至少对一种抗结核药物耐药 的病人至少对一种抗结核药物耐药 H H耐耐 药率药率10 0 MDR TB10 0 MDR TB耐药率耐药率2 9 2 9 在复治病人中 在复治病人中 27 0 18 27 0 18 的病人至少对一种抗结核药的病人至少对一种抗结核药 物耐药 物耐药 MDR TBMDR TB耐药率耐药率15

3、3 15 3 总耐药率 耐药率 20 0 20 0 H 13 3 H 13 3 MDR TB 5 3 MDR TB 5 3 Surveillance of anti tuberculosis drug resistance in the world 2007 2010 Bulletin of the World Health Organization MDR TB和 XDR TB MDR TB 有8个国家为0 最高为19 4 有20个监测点MDR TB比例最高 14个在前 苏联 4个在中国 Surveillance of anti tuberculosis drug resistance in

4、 the world 2007 2010 Bulletin of the World Health Organization 复治肺结核患者 新发肺结核患者 肺结核患者 37 全球MDR TB流行状 2008WHO报道 5 3 2 9 15 3 MDR MDR MDR 2007 2008年2010年 5 71 6 8 耐多药率 耐多药率 8 32 初治耐多药率 复治耐多药率 25 64 2007 2008年 0 47 广泛耐药率 0 68 初治 复治 2 06 我国MDR TB流行状况 n 每年新发MDR TB 12 1万 n 其中XDR TB 1 0万 我国为全球22个结核病流行严重国家及全

5、球27个耐多药结核病流行严重国家之一 总耐药率 42 1 2 1 广泛耐药率 全国耐药调查全国第五次结核病流调 2007年中国耐药结核病全国调查 在新病人中至少对一种抗结核药物耐药 在新病人中至少对一种抗结核药物耐药 34 2 34 2 18 6 18 6 H H耐药率耐药率16 0 MDR TB16 0 MDR TB耐药率耐药率4 2 4 2 广泛耐药率广泛耐药率0 5 0 5 在复治病人中至少对一种抗结核药物耐药 在复治病人中至少对一种抗结核药物耐药 54 5 54 5 46 5 46 5 MDR TBMDR TB耐药率耐药率25 6 17 125 6 17 1 广泛耐药率 广泛耐药率 2

6、 2 2 2 总耐药率 耐药率 45 5 46 5 45 5 46 5 H 13 3 H 13 3 MDR MDR TB5 3 TB5 3 N Engl j med 2012 366 2161 70 June 7 2012 2007年中国耐药结核病全国调查 2007年的耐药调查结果证实中国存在严重的耐药结核病流 行 1 3的新病人为耐药患者 1 2的复治病人存在耐药 1 4为耐多药患者 初治病例耐多药患病率是全球中位数的3 5倍 接近全球 平均值2倍 採用WHO对各国MDR结核病 例数 的估计值作为参照 中 国每年发生的MDR结核病例数为全球最高 全球病例1 4 更为糟糕的是11 的新病例和1

7、6 复治病例存在对H或R耐药 这使他们距发生MDR TB仅一步之遥 超过1 3的MDR病人存在对OFX或KM耐药 这使他们距发生 XDR TB仅一步之遥 N Engl j med 2012 366 2161 70 June 7 2012 原因原因 微生物 临床以及以及规划方面的原因 但其本但其本 质是质是一种人为造成的结果 从微生物学的观点看 耐药性是基因突变引从微生物学的观点看 耐药性是基因突变引 起的药物对突变菌的效力降低 不合适的或缺乏起的药物对突变菌的效力降低 不合适的或缺乏 管理的治疗会使得结核病人体内的耐药突变菌成管理的治疗会使得结核病人体内的耐药突变菌成 为优势菌 为优势菌 不合

8、适治疗的常见原因包括不合适治疗的常见原因包括卫生服务提供者 药物以及以及病人等三方面 等三方面 1 1 结核菌复制过程中 发生一定比例的 结核菌复制过程中 发生一定比例的 基因突变而产生耐药突变菌株 基因突变而产生耐药突变菌株 耐药结核菌的存在是一种自然现象 耐药结核菌的存在是一种自然现象 对各药耐药菌株存在频度不一 见表对各药耐药菌株存在频度不一 见表1 1 微生物因素微生物因素 耐药突变菌存在的特点耐药突变菌存在的特点 表表1 1 耐药突变菌发生率耐药突变菌发生率 2 2 抗结核耐药位点在染色体上 不是由质体 抗结核耐药位点在染色体上 不是由质体 携带 对两种药物发生耐药的突变菌株发生的机

9、携带 对两种药物发生耐药的突变菌株发生的机 会是两种药单独概率的乘积 会是两种药单独概率的乘积 3 3 对具体病例来说 病灶内菌量越大 则存在 对具体病例来说 病灶内菌量越大 则存在 耐药菌的绝对数量也越多 在耐药菌的绝对数量也越多 在1010 8 8 菌量的空洞菌量的空洞 病灶中 可能存在病灶中 可能存在100100个耐个耐INHINH的突变菌株 的突变菌株 而在而在1010 2 2 菌量的病灶中 耐菌量的病灶中 耐INHINH突变菌株存在突变菌株存在 可能是零 可能是零 4 4 耐药菌除对该药物有逃避作用外 其淘汰过 耐药菌除对该药物有逃避作用外 其淘汰过 程与敏感菌无两样 程与敏感菌无两

10、样 5 5 根据病灶中菌量和应用药物情况推算耐药发生 根据病灶中菌量和应用药物情况推算耐药发生 率见表率见表2 2 1 1 未接触过药物的结核菌引起的临床结核病 未接触过药物的结核菌引起的临床结核病 例体内结核菌的主体菌群是敏感菌 当接触单例体内结核菌的主体菌群是敏感菌 当接触单 一有效药物时敏感菌被消灭 少量存在的突变一有效药物时敏感菌被消灭 少量存在的突变 耐药菌生长繁殖 最后成为主体菌群 该病例耐药菌生长繁殖 最后成为主体菌群 该病例 也就成为对该药的耐药病例 单用也就成为对该药的耐药病例 单用INHINH治疗时治疗时 产生耐药曲线见图产生耐药曲线见图1 1 单用 单用SMSM治疗不同时

11、间产治疗不同时间产 生的累计耐药率见图生的累计耐药率见图2 2 耐药病例的根本原因 有效药物单独治疗 图图1 1 单用异烟肼治疗时产生耐药曲线单用异烟肼治疗时产生耐药曲线 图图2 412 41例单例单SMSM治疗时的耐药率治疗时的耐药率 2 2 不合理的联合造成实际上的单用药 不合理的联合造成实际上的单用药 如如 INH INH PZAPZA联合 联合 INHINH是早期杀菌活性最是早期杀菌活性最 强的药物 而强的药物 而PZAPZA仅对酸性环境生长抑制菌起仅对酸性环境生长抑制菌起 作用 因此在开始治疗早期对快速生长菌来说作用 因此在开始治疗早期对快速生长菌来说 相当相当INHINH单用药 又

12、如在起始耐单用药 又如在起始耐INHINH率高地区率高地区 采用 采用INHINH RFPRFP PZAPZA方案 对耐方案 对耐INHINH病例病例 的快速生长菌来说早期杀菌相当于的快速生长菌来说早期杀菌相当于RFPRFP单用药单用药 因此强化采用四种药物是必要的 因此强化采用四种药物是必要的 3 3 药物浓度不足造成的有效药物单用药 药物浓度不足造成的有效药物单用药 在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能 达到有效杀菌浓度 而使另外一种剂量足的药物达到有效杀菌浓度 而使另外一种剂量足的药物 成为单用药 所联合的各药物剂量均不足或吸收成为单用药 所联合的

13、各药物剂量均不足或吸收 不良 由于各药间的最大血浓度与最低抑菌浓度不良 由于各药间的最大血浓度与最低抑菌浓度 MICMIC 的差距不同和代谢动力学的差异造成在 的差距不同和代谢动力学的差异造成在 服药数小时后联合的数种药中仅服药数小时后联合的数种药中仅1 1种药能起作用种药能起作用 该药物就成为单用药 见图 该药物就成为单用药 见图3 3 图图3 3 各药的最大血浓度 各药的最大血浓度 OO 和 和MICMIC范围 范围 I I 4 4 间断治疗造成的单用药 间断治疗造成的单用药 各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续 时间不同 一线抗结核药的后效应持续时间见

14、时间不同 一线抗结核药的后效应持续时间见 图图4 4 如图 如图5 5 所示 在停药几天后有些药已无后所示 在停药几天后有些药已无后 效应作用 而后效应时间长的药尚在发挥作用效应作用 而后效应时间长的药尚在发挥作用 此时就造成后效应时间长的药物的单用药 此时就造成后效应时间长的药物的单用药 如反复间断用药 耐药突变菌比例不断增高 如反复间断用药 耐药突变菌比例不断增高 最后成为优势菌 最后成为优势菌 图图4 4 接触药物接触药物2424小时后各药的后效应时间 天小时后各药的后效应时间 天 图图5 5 间断用药造成单用药的示意图间断用药造成单用药的示意图 5 5 顺次选择用药造成的实际上单用药

15、顺次选择用药造成的实际上单用药 使使 耐药性扩大耐药性扩大 对治疗失败病例不是更 对治疗失败病例不是更 换方案 而是增加或更换一种药物 如此换方案 而是增加或更换一种药物 如此 反复顺次选择 使病人对更多的药物产生反复顺次选择 使病人对更多的药物产生 耐药 包括耐药 包括MDRTBMDRTB和和XDRTBXDRTB的发生 的发生 可以看出 无论是不合理用药 间断用药可以看出 无论是不合理用药 间断用药 药物浓度不足或是治疗方案问题 其本质 药物浓度不足或是治疗方案问题 其本质 均为有效药物单用药 根据目前结核病耐药均为有效药物单用药 根据目前结核病耐药 性产生的理论 只有单用药才能产生耐药病性

16、产生的理论 只有单用药才能产生耐药病 例 并通过耐药病例传播耐药结核菌 使新例 并通过耐药病例传播耐药结核菌 使新 发病例也有可能成为耐药病例 发病例也有可能成为耐药病例 形成形式上单用药或形式上联合本质上单形成形式上单用药或形式上联合本质上单 用药的原因用药的原因 1 1 临床因素 临床因素 1 1 药物不良反应使某些药物不能使用 药物不良反应使某些药物不能使用 2 2 胃肠道疾病影响药物的吸收 造成某 胃肠道疾病影响药物的吸收 造成某 些药浓度不足以杀灭细菌 些药浓度不足以杀灭细菌 3 3 其他疾病影响抗结核药物的合理应用 其他疾病影响抗结核药物的合理应用 1 1 未能制订和使用科学的方案 医生治疗随意性大 未能制订和使用科学的方案 医生治疗随意性大 2 2 不合理的试验性治疗 有时仅单用 不合理的试验性治疗 有时仅单用INHINH或或RFPRFP 3 3 病人缺乏知识和配合 常反复间断用药 病人缺乏知识和配合 常反复间断用药 4 4 对病人没有真正实施督导管理 对病人没有真正实施督导管理 5 5 药物质量差 药物计划性差 供应不充分 药物质量差 药物计划性差 供应不充分 6 6