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1、1晶状体的老化和白内障形成【关键词】 白内障Ageing lens and development of cataract【Abstract】 The structural changes of the ageing lens include the increase of lens mass and lens density, the thickening of the anterior lens capsule and the decrease in density of epithelium. The accumulation of fluorogen may play a major
2、role in the yellowing and increasing fluorescence of the lens with age. Increased posttranslational modification of proteins and unfolding of proteins eventually result in the aggregation of proteins and the inactivation of enzymes. The powerful antioxidant scavengers and chaperone molecules of lens
3、 are minimized during ageing, thus aggravating the damage induced by posttranslational modification. Cataract, the final stage of the ageing lens, may be regarded as a signal of ageing in other organs. Molecular chaperone may rescue the conformational diseases and revive the inactive enzymes in lens
4、.2【Keywords】 ageing; cataract; conformational disease; translation,genetic;lens,crystalline【摘要】 晶状体老化的结构性改变包括晶状体质量和密度的增加、晶状体前囊膜的增厚和晶状体上皮细胞密度的降低等.荧光发生素在晶状体中积累，可能主要参与老化过程中晶状体变黄和荧光色素增加.老化晶状体中蛋白质翻译后修饰和蛋白质去折叠增加，最终导致蛋白质凝聚和酶失活.晶状体特有的氧化清除剂和分子伴侣作为强大的防御系统，在老化过程中逐渐衰退，加剧了翻译后修饰造成的损伤.白内障是晶状体老化的最终结果，可作为其他组织器官衰变的信号
5、.分子伴侣能解救构象性疾病，使晶状体重要的代谢酶起死回生.【关键词】 老化；白内障；构象性疾病；翻译，遗传；晶体 0 引言 晶状体具有独特的代谢方式，其中央无显著的蛋白质合成、氧浓度极低、长期遭受环境和眼内各种应激的刺激，给蛋白质翻译后修饰带来了机会，它是研究人体老化极好的器官.白内障的形成是晶状体老化的最终结果.流行病学调查提示 50 岁以上白内障的发病率明显增加.在印度和中国西藏，发病率较西方国家提前了 20 3a 1 .白内障的发病和死亡率之间存在着一定关联2 .白内障可作为其他组织器官衰变的标志.我们重点综述老化和白内障形成过程中晶状体结构和代谢变化的研究进展.1 晶状体结构的改造11
6、 晶状体囊膜晶状体中央部囊膜较周边囊膜厚 .随着老化、前囊膜增厚、后囊膜较稳定3.前囊膜的增厚可能由于上皮细胞的增生，而后囊膜的伸展性可能是周边囊膜上皮的拉长或者表层皮质晶状体纤维细胞的潜在合成作用所致4.12 晶状体上皮细胞 (LECs)年龄相关性的上皮细胞密度的降低，与白内障形成间的关系不确定.早期大多采用白内障手术后LECs 的组织学研究，结果表明随着年龄增加，LECs 数目增加，但密度降低，女性（平均 57806 个/mm2）较男性（50086 个/mm2）低5 ；在皮质性和混合性白内障中，LECs 密度呈年龄相关性降低，平均密度为 4000 个/mm2，皮质性白内障比核性白内障下降明
7、显6.从中央至周边，LECs 密度降低，白内障类型与中央和近赤道 LECs 分裂指数之间无相关性7.如果白内障的形成与 LECs 密度的降低相关，那么 LECs 密度的降低应该与晶状体混浊程度间存在负相关关系，但在眼库中保存4的晶状体组织研究中，未发现 LECs 密度与年龄或白内障混浊程度间的关系.相反，在晶状体混浊区域 LECs 密度较相同晶状体无混浊的相对应区域的 LECs 密度增加了 9%8 .可能早期大多数研究结果缺乏统计学的显著性.尽管发现有显著的 LECs 密度的降低，但占相应年龄段的部分却很少，即下降的幅度较少，这样易被人群间的差异所掩盖.尚无研究证实白内障与年龄和性别匹配的正常
8、人群间有LECs 密度的降低.然而，最近采用新型非接触性自聚焦角膜内皮显微镜，活体检查 150 只无白内障眼（年龄 1279 岁） ，66 只皮质性白内障 C3以上眼（LOCSIII 白内障分级） （年龄 5088 岁） ，结果 LECs 密度显著降低发生在 80 岁以上，白内障形成不影响 LECs 密度和细胞面积的变异系数9 ；Balaram 等10首次报告了 LECs 降低与性别、白内障类型和混浊程度间的回归模型.正常人 75 岁时 LECs 约丧失 675 个 /mm2,丧失率为 14%.但 LECs 平均细胞计数与白内障LOCSIII 分级间差异无显著性.尽管 Li 等11首次提出凋亡
9、可导致 LECs 丧失，但遭到挑战.Harocopos 等8认为 Li 等检测到的 TUNEL 阳性细胞多见于囊膜的剥离区，特别是手术后未立即固定的囊膜，这很可能是手术中或手术后造成的细胞坏死，而非凋亡所致.LECs 通过凋亡或其他细胞死亡机制造成的丧失，在年龄相关性白内障形成中并未起重要5的作用.2 生理特性的变化晶状体是富含蛋白质的组织（约占晶状体湿重的 34%） ，透明性是由于这些蛋白质短程(shortrange) 的排列方式，特别是 晶状体蛋白.随着年龄老化，晶状体蛋白的结构排列方式发生变化.晶状体重量和厚度增加，男性晶状体较女性重，并且颜色变黄，荧光团增加4.至白内障形成时，晶状体核
10、变为暗黄色乃至褐色 .van Heyningen 于 1971 年首次报道晶状体含有荧光色素物(葡萄糖方甙).晶状体纤维细胞中有从色氨酸氧化产物衍变来的犬尿氨酸(Kyn) ，这种紫外线过滤因子复合物的存在，可减少 295400 nm 光对视网膜的损伤.其中主要包括 3 羟基犬尿氨酸葡萄糖方甙 (3OHKG)、4(2 氨基 3 羟苯基)4 氧丁酸 OLD 葡萄糖方甙(AHBG) 、Kyn 和 3 羟基犬尿氨酸(3OHKyn).犬尿氨酸可能与谷胱甘肽或亲核氨基酸 (如半胱氨酸)形成 3 羟基谷胱甘肽犬尿氨酸葡萄糖方甙加合物. 随着年龄老化，晶状体中的浓度增加12.Garner 等13发现牛晶状体蛋
11、白可被犬尿氨酸非氧化性修饰，产生有色(在 365 nm 吸收)和荧光(激发 380 nm，发射 450490 nm)的蛋白质加合物.晶状体蛋白的羧甲基化和琥珀酰化，均可抑制 90%犬尿氨酸介导的修饰，提示Cys,Lys 和 His 残基可能参与该加合物的形成. 犬尿氨酸对晶状体蛋白的修饰不需要 UV 辐射和氧化作用的催化 .紫外线过滤因子的侧链6去氨基化后，形成对晶状体亲核氨基酸残基容易结合的 K/L 不饱和羰基，这是老化过程中晶状体中有色和含荧光的蛋白质聚集的主要原因. 蛋白质的凝聚增加了光散射，降低了晶状体的透明性.3 代谢晶状体的代谢几乎与其他组织相同，但由于许多细胞缺乏三羧酸循环、氧化
12、磷酸化和蛋白质代谢所必须的细胞器，晶状体表层上皮细胞和周边的皮质细胞为主要的代谢部位.由于上皮细胞无线粒体，能源来自葡萄糖水解，戊糖磷酸通路起次要作用14.31 酶随着年龄老化，晶状体中大部分酶活性下降，酶的抗原性丧失.这种下降可能经历几个阶段. 首先，酶对热依赖性下降，如谷胱甘肽还原酶；然后，酶活性开始下降，合成谷胱甘肽的酶活性也下降，但酶的抗原性尚未丢失，如超氧化物歧化酶；最后酶活性和抗原性完全丧失，如 6 磷酸葡糖脱氢酶15.我们在体外实验研究了糖基化和糖皮质激素对晶状体代谢酶活性和抗原性丧失的关系，提出酶活性和抗原性丧失一致性的观点16,17. 晶状体蛋白作为分子伴侣可以保护酶活性和抗
13、原性丧失18.酶活性的丧失，并不意味着晶状体防御系统的破坏，因为人晶状体中含有 2030 倍谷胱甘肽还原酶的特异性活性.另外，应值得注意房水的变化对晶状体老化的影响.732 晶状体蛋白人晶状体主要的结构蛋白为 ， 和 晶状体蛋白. 出生前 119 d， 晶状体蛋白占主要地位 (49%),而 (235%)和(256%)几乎相等.之后至 231 d， 晶状体蛋白增多(292%)，而 (196%)和 (426%)相应减少.出生时至 6 岁，除 s晶状体蛋白合成外，其他 晶状体蛋白停止合成. 成年晶状体水溶性成分中 ， 和晶状体蛋白分别约占 42%、35%和 13%.老年晶状体，由于高分子量复合物形成
14、， 晶状体蛋白含量增加， 和 晶状体蛋白减少4.随着年龄老化，晶状体蛋白发生年龄相关性的修饰，包括B1、B2 和 A3/A1晶状体蛋白 N 端的切除19-21, 晶状体蛋白部分磷酸化和 C 端降解19 ；A 和 s晶状体蛋白的脱酰胺, A晶状体蛋白内双硫键形成和 s晶状体蛋白巯基暴露22 ；Lampi 等20通过质谱研究发现，除 B晶状体蛋白外，其余晶状体蛋白均有脱酰胺.各种翻译后修饰可导致不同程度 晶状体蛋白分子伴侣活性的下降23, 晶状体蛋白的溶解性降低24 .我们对比观察了透明晶状体皮质和核、年龄相关性白内障不同年龄患者晶状体和不同混浊程度晶状体中 晶状体蛋白对过氧化氢酶热凝聚的抑制作用
15、，结果显示： 晶状体皮质 晶状体蛋白的分子伴侣功能强于晶状体核，这与晶状体蛋白合成的方式密切相关，晶状体核蛋白较皮质更易受到翻译后修饰.发生白内障后的晶状体核 晶状8体蛋白抑制过氧化氢酶热凝聚的功能降低，且与年龄和晶状体的混浊程度有关，这可能与晶状体蛋白遭受翻译后修饰有密切关系25. 同时我们对幼年、中年和老年兔晶状体 晶状体蛋白采用四种不同的分子伴侣测定方法进行研究，四种评估伴侣功能的方法有类似的结果.不同年龄兔晶状体皮质 晶状体蛋白的保护作用较核强，H晶状体蛋白的伴侣功能均较 L晶状体蛋白降低；随着老化晶状体皮质 H 和 L晶状体蛋白的伴侣功能无显著性降低，但核 L晶状体蛋白伴侣功能的降低
16、具有显著性26 .33 膜和其他减少膜电流，增加 Ca2+和 Na+离子1.Schey 等 27研究了 786 岁人晶状体主要内源性蛋白质(major intrinsic protein, MIP)，MIP 的含量呈年龄依赖性降低，但切除作用的类型并未明显变化.其中最主要的磷酸化的位置是丝氨酸235， 7 岁以前已完成去氨基，主要是在天门冬氨酸残端 246 和259.MIP 的 C 和 N 端被切除，磷酸化和去氨基作用，导致减少 .4 白内障形成41 酶和离子的变化白内障晶状体中活性降低的酶包括 6 磷酸葡萄糖脱氢酶、6 磷酸葡糖酸脱氢酶、 3 磷酸甘油醛脱氢酶、多元醇脱氢酶、钠钾 ATP 酶、谷胱甘肽还原酶、谷脱苷肽硫转移酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、醌二氢还原酶nts
