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1、 肾功能估算公式及慢性肾损 药物剂量调整策略 1 提纲 判断肾功能损害程度的指标评价判断肾功能损害程度的指标评价 肾功不全患者的药物代谢动力学特点肾功不全患者的药物代谢动力学特点 肾功能估算公式 肾功不全时药物剂量的调整方法 案例 2 肾脏功能包括 肾小球功能 肾小管功能 肾脏内分泌功能 在临床上主要检测的是肾小球功能 肾小 球滤过率 GFR 是评价肾小球功能最准 确 最重要的参数 3 菊粉清除率是公认的测定GFR的金标准 但由于需要持续滴注菊粉和多次抽血 又需 要导尿管 方法繁琐 临床工作中难以作为 常规检测法 只用于科研 临床上通常根据血肌酐 SCr 以及计算的 内生肌酐清除率 Ccr 来
2、粗略地反映GFR 的变化 4 判断肾功能损害程度的指标评价判断肾功能损害程度的指标评价 p肌酐 只从肾小球滤过 当肾小球GFR下降时 SCr上 升 缺点 GFR下降到正常的1 3时 SCr才开始上升 p尿素氮 全部从肾小球滤过 30 40 被肾小管重吸收 缺点 1 GFR下降到正常的1 2以下时 BUN才 开始上升 不作为早期指标 2 受其他因素影响较多 饮食蛋白质量 消化道出血 高分解代谢如发热等 p内生肌酐清除率CCr 较早地反映肾小球功能受损 GFR低于50 SCr BUN正常 CCr 50ml min p 胱抑素C CysC GFR下降至88 ml min时即明显升高 而 SCr在GF
3、R下降至75 ml min时才开始升高 5 CysC与SCr比较 Dtsch Arztebl Int 2009 106 51 52 849 54 早期损伤CysC更敏感 6 肾功能不全分期肾功能不全分期 分 期 CCr ml min BUN mmol L SCr umol L 正 常 值 80 1203 2 7 1 88 4 176 8 肾功能不 全代偿期 80 51 正 常 9178 445 肾衰竭期 19 1020 28 6445 707 尿毒症期28 6 707 7 肾功能损伤的分级 成人正常值 80 120ml min 肌酐清除率低于参考值的80 以下者 则表示肾小球滤过功能减退 肌酐
4、清除率50 90 ml min 为肾功能轻微损害 肌酐清除率10 50 ml min 为中度损害 肌酐清除率低于10ml min以下 为重度损害 8 A 影响药物吸收 体液中尿素氮增加 胃PH升高 恶 心 呕吐 腹泻 影响口服药物吸收 肌肉 组织水肿 肌注药物吸收延迟 肾功不全患者的 药物代谢动力学特点 9 肾功不全患者的 药物代谢动力学特点 B 影响药物分布 肾衰 白蛋白丢失 摄入减少 血浆白蛋白 下降 活性的游离药物浓度增高 10 肾功不全患者的 药物代谢动力学特点 C 影响药物代谢 肾衰 代谢产物排泄受阻 毒素潴留 生物酶活性受影响 特别是肝微粒体酶系 影响药物代谢 肾衰 肾性贫血 组织
5、供氧减少 影响药物氧化反应 代谢 11 肾功不全患者的 药物代谢动力学特点 D 影响药物排泄 a主要以原型排泄的药物 减量或延长给药间隔 b活性或毒性代谢产物主要经排泄的药物 减量给药 c主要通过肝脏代谢从体内清除 仅15 以下以 原型由肾排泄的药物 常用剂量 12 肾功不全患者的药物代谢动力学特点 小结 口服 肌注药物可能吸收下降 更改给药方式 游离药物可能增加 静脉药物 代谢可能减慢 减量或延长间隔 排泄可能减慢 具体方式可以通过公式计算Ccr或GFR再进行调整 13 常用GFR估算公式 Cr Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2
6、011 20 482 491 J Am Soc Nephrol 2006 17 2937 2944 中国修正的MDRD公式 14 肌酐清除率估算公式 Cockcroft公式 体重公式 l 非肥胖患者 Ccr 140 年龄 体重 kg 72 Scr mg dl 或Ccr 140 年龄 体重 kg 0 818 Scr umol L 女性 0 85 此处体重为实际体重 肌酐的生成量与体重或体表面积成正比 随着年龄的增加 而降低 女性肌肉组织较男性少 其肌酐生成量比男性低 因此考虑了年龄 体重或体表面积及性别因素的公式应 较准确 15 l 肥胖患者 当患者的体重超过理想体重的20 或BMI 30 使用
7、下面公式 瘦体重公式 Ccr 男 137 年龄 0 285 体重 kg 12 1 身高2 m 51 Scr mg dl Ccr 女 146 年龄 0 287 体重 kg 9 74 身高2 m 60 Scr mg dl 注 血肌酐 1umol L 88 4mg dl 16 2 Durate公式 不需要体重 更适合 于危重病人 Ccr 男 109 8 血肌酐 1 8 Ccr 女 77 65 血肌酐 2 2 注 血肌酐单位 mg dl 17 肾小球滤过率估算公式 1 Cockcroft Gault公式 CG GFR ml min 140 年龄 理想体重 kg 72 Scr mg dl 女性 0 85
8、 理想体重 男性 50kg 2 3kg 英寸 身高超过5英尺 女性 45 5kg 2 3kg 英寸 身高超过5英尺 5英尺 152 4cm 1英寸 2 54cm 此公式为评估糖尿病患者肾功能的最好工具 18 2 MDRD方程 GFR ml min 1 73m2 186 Scr mg dl 1 154 年龄 0 203 女性 0 742 经过简化 下面公式适用于中国人 GFR ml min 1 73m2 175 Scr mg dl 1 154 年龄 0 203 女性 0 79 19 3 CKD EPI公式 GFR ml min 1 73m2 141 min SCr k 1 a max SCr k
9、 1 1 209 0 993age 1 018 if female 1 159 if black k 0 7 if female 0 9 if male a 0 329 if female 0 411 if male 20 Am J Kidney Dis 2010 55 4 622 627 该用哪个公式调整药物剂量 1998年FDA规定新药试验用CG公式调整药物剂量 2010年FDA规定用CG和MDRD公式调整药物剂量 Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2011 20 482 491 21 22 EPI 与 MDRD 精 确 度 比
10、较 Ame J Kid Dis 56 2010 486 495 测量 估算GFR值 MDRD对于 65岁肾功估 算较EPI低估 MDRD对于女 性60 90时肾 功估算较EPI 低估 EPI对于移植 肾功估算都高 估 低体重都高估 肥胖都低估 对于糖尿病肾 功估算都低估 MDRD对于白 人肾功估算较 EPI低估 黑人正常肾功 时都高估 22 International Journal of General Medicine 2014 7 各估算公式的用途 23 药 物 的 调 整 药物分为 肾功能损害时仍能正常给药 肾功能损害后应禁用的药物 肾功能损害后应调整用药方法或剂量 药物种类选择 药物
11、剂量调整 药物的调整 24 v 检查正在使用的药物 停掉不再需要的药物 v 准备使用的药物确实是必要的 v 尽量选择非肾脏排泄或双通道途径排泄的药物 v 分析药物的相互作用 所选药物与正在使用的药 物不产生不良相互作用 不使毒性增加 药物种类选择 25 应尽量选择肾毒性小或无肾毒性的药物 药物及其代谢产物对肾脏及其他系统毒性小 如果不能避免 应监测药物浓度 监测肾 功能变化 药物种类选择 26 v 减少给药剂量 v 延长给药间期 v 减量 延长间期 v 透析后补充 药物调整方法 方 法 27 药物剂量调整 v 药物及其代谢产物非经肾脏途径排泄 无需调整剂量 v 药物及其代谢产物主要经肾脏途径排
12、 泄 则需要调整剂量 28 29 确定负荷剂量确定负荷剂量 p一般来说 肾功能不全病人的药物 负荷剂量和正常人相同 p由于肾功能不全病人细胞外液增多 常用理想体重估计其负荷剂量 负荷剂量 vd L Kg 理想体重 Kg Css Vd 药物分布容积可从参考书查得 Css 有效稳态血药浓度可从参考书 查得 理想体重 身高 100 29 确定维持剂量 v 维持剂量指维持稳定有效血药浓度的药物剂量 v 维持剂量调整 根据Ccr粗略估计 根据血清肌酐 根据肾小球滤过率 根据半衰期 根据参考书 文献推荐 30 根据Ccr调整用药剂量 1 改变给药间隔时间 2 改变给药剂量 正常人给药间隔 r 肾功能减退病
13、人给药间隔 Xo 正常人用药剂量 Xr 肾功能减退病人用药剂量 K 正常人消除速率常数 可由文献查到 Kr 肾功能减退病人消除速率常数 31 31 Kr值可通过测定病人的肌酐清除率CCr 按下式间接推算出 CCr 肌酐清除率 比例常数 查表获得 K 肾外途径清除速率常数 查表获得 32 32 药物以原型为主由肾排泄者药物以原型为主由肾排泄者 可用简化公式DREM算式 病人给药间隔时间 小时 常规间隔时间 正常Ccr 病人Ccr 病人用药剂量 常规剂量 病人Ccr 正常Ccr 33 33 药物不以原型为主经肾排泄药物不以原型为主经肾排泄 部分己在体内降解者 则按下列公式计算 给药间隔时间 常规间
14、隔 1 F Kf 1 1 Kf 肾功不全患者Ccr 正常肾功者Ccr 病人用药剂量 常规剂量 F Kf 1 1 1 F为正常排泄百分率比 可在有关药物文 献中查询 如F无法查询则可根据正常 的药物半衰期和肾功能终末期的药物半 衰期求算 F 1 T1 2正常 T1 2终末期 34 34 根据血肌酐调整药物剂量 v 延长给药间期 病人用药间期 正常人用药间期 病人Scr mg dl v 减少每次剂量 病人所需剂量 正常人剂量 病人Scr mg dl 35 根据肾小球滤过率调整药物剂量 v 假设前提 药物经肾脏排泄的百分数 fe 不变 公式中 fe 可从药理学书籍中获得 药物的代谢产物没有活性也没有
15、毒性 肾脏病对药物代谢没有影响 药物的总体清除率和GFR成正比 v 首先计算药物调整因子Q Q 1 f e 1 正常GFR 病人GFR 36 v 每次剂量不变 延长用药间隔 用药间隔 正常间隔 Q v 用药间隔不变 减少每次剂量 每次剂量 正常剂量 Q v 同时改变用药间隔和用药剂量 每次剂量 正常剂量 Q 选定间隔 正常间隔 根据肾小球滤过率调整 药物剂量 37 根据半衰期调整药物剂量 v 假设前提 药物代谢产物无活性 无毒 非肾排泄 v 延长给药间隔 每次剂量不变 给药间隔 正常间隔 T1 2肾衰 T1 2正常 v 减少每次剂量 给药间隔不变 每次剂量 正常剂量 T1 2正常 T1 2肾衰
16、 v 同时改变每次剂量和给药间隔 每次剂量 正常剂量 T1 2正常 T1 2肾衰 选 定间隔 正常间隔 38 参考书 文献推荐 v 可参考的书目 v文献 临床实践指南 参考资料 1 说明书 2 热病 3 中国医师药师临床用药指南 4 马丁代尔药物大典 5 英国国家处方集 6 肾衰处方手册 7 美国临床事实型数据库 8 肾衰药物手册 39 v 机体对药物的敏感性千差万别 影响药 物的代谢的因素很多 v 上述公式的使用受严格条件限制 不能 盲目照搬套用 v 临床病人复杂多样 必须个体化考虑 v 要考虑药物 药物相互作用 v 要考虑药物 食物相互作用 注 意 40 案例分析 案例一 XXX 女 78岁 髂骨骨折 帕金森 肥胖 高龄 有低蛋白血症病史 静脉使 用地西泮10mg后出现昏迷 地西泮高蛋白结合力 脂溶性 41 案例二 男 69岁 体重56 5 kg 诊断为乙型肝炎 肝硬化 予阿德福韦酯抗病毒治疗 Cr 78 6 mol L 59 104 mol L 尿酸190 mol L 155 428 mol L 治疗前计算肌酐清除率为63 0 ml min 按正常剂量给予阿德福韦酯10mg d治
