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1、 第二章 损伤的修复 1 什么是修复 修复的类型 常见细胞和组织的修复 什么是肉芽组织 什么是创伤愈合 目前的研究现状 2 损伤造成机体部分细胞和组织丧失后 机体对所形成的缺损进行修补复原的过程 称为修复 repair 修复有两种形式 再生与纤维性修复 3 再生 由损伤周围同种细胞来修复 纤维性修复 由纤维结缔组织修复 以后形成瘢痕 4 第一节 再生 一 细胞周期及不同类型细胞的再生潜能 5 细 胞 周 期 与 细 胞 再 生 能 力 G2期 S 期 DNA合成期 M G1期 G0期 终端分化 6 细胞周期与细胞再生能力 不稳定细胞 表皮细胞 呼消粘膜被覆细胞 生殖管腔被覆细胞 造血 淋巴 间
2、皮 稳定细胞 肝脏 胰腺 大量腺体 肾小管上皮细胞 间叶细胞等 永久细胞 神经元细胞 骨骼肌细胞 心肌细胞 不同生物的细胞周期时间不同 同一系统中不同细胞 的周期也有所差异 低等 高等 幼稚 高分化 7 二 各种组织的再生过程 1 上皮组织的再生 8 上 皮 组 织 被覆上皮 鳞状上皮 基底层细胞增生 胃肠粘膜上皮 基底部细胞增生 腺上皮 腺上皮缺损 基底膜尚存 完全再生 腺结构完全破坏 难以再生 构造简单者 可以从残留部再生 肝细胞再生 肝脏部分切除 完全再生 肝细胞坏死 网状支架完整 完全再生 肝细胞坏死 网状支架塌陷 纤维修复 9 2 纤维组织的再生 由受损处的成纤维细胞分裂增殖 分 泌
3、前胶原蛋白等细胞外基质成分 并在 间质中形成胶原纤维后变为纤维细胞 10 纤维组织再生 原始间 叶细胞 成纤维 细胞 分泌前胶原蛋白 在 细胞周围形成胶原纤 维 细胞逐渐成熟 纤维细胞 11 3 软骨和骨组织的再生 软骨再生 软骨膜细胞增生转化为软骨 母细胞 分泌软骨基质形成陷窝变为软 骨细胞 软骨再生能力弱 缺损较大时 纤维组织参与修复 骨组织再生 再生能力强 骨折后可完 全修复 后续 12 软骨和骨组织再生 软骨膜增生 幼稚细胞 软骨母细胞 软骨基质 软骨细胞 产生埋入 纤维性骨痂 肉芽组织 纤维组织 透明软骨 骨母细胞 类骨组织 编织骨 板层骨 Ca 沉积 改 建 13 4 血管的再生
4、毛细血管以出芽方式进行再生 小A 小V 通过毛细血管改建形成 大血管修复 离断后需手术吻合 内膜 复原 肌层瘢痕修复 14 15 血管再生模式图 16 血管再生模式图血管再生模式图 17 5 肌组织再生 肌组织再生能力弱 横纹肌再生依肌膜是否存在及肌纤维是 否完全断离而异 平滑肌 心肌 横纹肌断裂破坏后多由 瘢痕修复 18 6 神经组织再生 脑及脊髓内NC 多为胶质修复 胶质瘢 痕 外周NF 起源的NC完好 可完全再生 若离断两端相隔超过2 5cm 或两端间 有瘢痕组织等阻隔 则再生纤维不能到 达远端 而与周围增生的结缔组织混杂 成团 形成创伤性神经瘤 可产生顽固 性疼痛 19 神经组织再生模
5、式图神经组织再生模式图 20 第二节 纤维性修复 纤维性修复 fibroplasia 是指实质 组织细胞破坏较多或受损组织细胞再生 能力低下 不能完成同种细胞修复时 通过肉芽组织增生 溶解吸收坏死组织 和异物 填补组织缺损 并逐渐转化为 瘢痕组织的修复过程 21 一 肉芽组织的形态及作用 1 概念 肉芽组织 granulation tissue 是富含新生毛细血管和成纤维 细胞的幼稚结缔组织 肉眼鲜红色 颗 粒状 湿润柔软 形似鲜嫩的肉芽 故 称肉芽组织 2 肉芽组织的成分及形态 成分 肉芽组织的主要成分是增生的 成纤维细胞和新生的薄壁毛细血管 伴 炎性细胞浸润 22 形态特点 新生毛细血管向
6、损伤表面垂直生长 以 小A为轴心 周围形成袢状弯曲的Cap 网 内皮细胞数量多 核大 巨噬细胞为主的炎性细胞浸润 也可见 中性粒细胞和淋巴细胞 常有多量渗出液 大量的成纤维细胞 23 肉芽组织示意 图 毛细血管 成纤维细胞 炎性细胞 纤维组织 24 25 3 肉芽组织的作用及结局 作用 抗感染保护创面 通过巨噬细胞和中性粒细胞 的吞噬水解消化清除感染与异物 保持创口洁 净 填补伤口及其组织缺损 成纤维细胞产生胶原 纤维和基质填平伤口缺损 并为上皮组织的再 生修复提供支撑 机化或包裹 坏死 血栓 炎性渗出物及其它 异物 结局 成熟的结缔组织 形成瘢痕组织 26 肉芽组织的结局 瘢痕 肉芽组织在组
7、织损伤后2 3天即可出现 自下而 上生长推进填补创口或机化异物 随着时间的推移 1 2周 肉芽组织按生长的先后顺序 逐渐成熟 三 少 一 增 多 1 间质水分逐渐吸收减少 2 炎性细胞减少 消失 3 血管减少或改建 4 胶原纤维增多 结缔组织 瘢痕组织 27 二 瘢痕组织的形态及作用 1 概念 瘢痕 scar 是由幼稚肉芽组织改建成 熟 并有大量玻璃样变胶原纤维的老化纤维结 缔组织 2 形态特征 镜下 主要成分为大量平行或交错排列的玻璃样 变胶原纤维束 很稀少的成纤维细胞和小血管 大体上 瘢痕组织呈干燥收缩状态 颜色苍白或 半透明 质地硬韧并缺乏弹性 28 3 对机体的影响 有利作用 填补组织
8、缺损 保持组织器官完 整性 增强抗拉力 使创口愈合坚固 不利方面 瘢痕收缩 瘢痕性粘连 器官 硬化 变形 瘢痕过度增生 可形成瘢痕疙 瘩 keloid 局部过度增生的瘢痕组织突于皮肤 表面形成肥大性瘢痕 并向周围不规则生长扩 延 临床上称为蟹足肿 30 31 三 肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制 1 血管生成 新生 的过程 有两种类型 一种是由内皮细胞前体细胞 或成血管细胞迁徙增殖形成新的血管结构 称为血管形成 vasculogenesis 另一种是由组织中即存的成熟血管内皮细 胞增殖游走形成小的血管 称为血管新生 angiogenesis 血管新生过程受生长因子 受体 细胞和 ECM间相互
9、作用的调控 其中VEGF和血 管生成素 angiopoietin Ang 及其受 体作用最为突出 32 二 纤维化 肉芽组织发生纤维化 fibrosis 的过 程 就是成纤维细胞迁徙增殖和细胞外 基质成分积聚的过程 三 组织重构 tissue remodeling 细胞外基质的合成与降解的最终结果 导致结缔组织的重构 33 第三节 创伤愈合 一 概念 创伤愈合 wound healing 是机体对外伤引起的组织离断或缺损 进行修补复原的过程 包括各种组织的 再生及纤维性修复的复杂组合 表现为 各种过程的协同作用 二 皮肤创伤愈合 1 基本过程 以皮肤手术切口为例 34 创伤愈合的基本过程1 伤
10、口收缩 2 14d 肌成纤维细胞增生 牵拉整层皮肤及皮下组织向中心移动 伤口收缩创面缩小 早期变化 伤口局部组织坏死 血管破裂出血 数小时内 炎性反应 红肿热疼 血凝块干燥为痂皮 伤口缩小的程度与伤口部位 伤口大小 伤口形状有关 35 创伤愈合的基本过程2 肉芽组织 瘢痕组织 3天左右 肉芽组织从伤口底部及边缘长出 毛细血管以0 1 0 6mm 天的速度 延长 5 6天 成纤维细胞产生大量胶原纤维 7 12天 胶原纤维合成达高峰 30天左右 瘢痕形成 表皮及其它 组织增生 凝块下伤口边缘基底细胞增生 向中心移动 单层上皮形成 覆盖肉芽表面 分化为鳞状上皮 36 2 创伤愈合的类型 1 一期愈合
11、 healing by first intention 缺损小 创缘齐 无感染 对合 缝合严 密 炎症反应轻 需少量肉芽即可填平伤 口 愈合时间短 形成瘢痕小 2 二期愈合 healing by second intention 缺损大 创缘不齐 无法整齐对合 有感染 炎症反应明显 需多量肉芽方能填平伤 口 愈合时间长 形成瘢痕大 37 创伤愈合的类型 一期愈合二期愈合 38 三 骨折愈合 healing of fractured bones 骨折愈合的基本过程 血肿形成 纤维性骨痂形成 骨性骨痂形成 骨性骨痂改建 39 骨折愈合的基本过程 血 肿 形 成 骨组织和骨髓血管破裂出血 骨髓组织坏
12、死 骨皮质坏死 血肿形成并凝固 纤维骨 痂形成 血肿机化 折后2 3天 纤维化 肉眼或X线见骨折局部呈梭形肿胀 纤维性骨痂 骨痂改建 再塑 板层骨 破骨细胞吸收骨质 骨母细胞产生新骨质 透明软骨 骨母细胞 形成类骨组织 钙盐沉积 编织骨 软骨化骨 结构疏松 骨小梁排 列紊乱 骨性骨 痂形成 40 四 影响创伤愈合的因素 1 全身因素 年龄 营养 含硫氨基酸 VitC Zn 2 局部因素 感染与异物 抗感染 清 创术 局部血循环 神经支配 电离 辅射等 41 3 影响骨折愈合的因素 及时 正确复位骨折断端 适时 牢靠 准确地固定骨折断端 早日进行全身和局部功能锻炼 保证良 好的局部血运 防止因新
13、骨形成过多出现赘生骨痂 42 第四节 细胞的生长和调控 本研究内容较为前沿 相关研究领域共获得4项诺贝尔奖 1 1999德国细胞及分子生物学家 GuenterBlobel发现 细 胞信号蛋白质的定位及转移机制 2 2000年瑞典科学家阿尔维德 卡尔松 美国科学家保罗 格林加德 奥地利科学家埃里克 坎德尔发现 人类脑神经细胞间信号的相 互传递 方面获得的重要发现 3 2001年美国科学家利兰 哈特韦尔 英国科学家蒂莫西 亨特 保罗 纳斯因发现 细胞周期的关键分子调节机制 4 2007年诺贝尔生理学或医学奖揭晓 来自美国的马里奥 R 卡佩奇 奥利弗 史密斯和来自英国的马丁 J 伊文思 干细胞研究
14、43 44 细胞生长和分化涉及多种信号之间的整合和 相互作用 1 细胞损伤后 释放一些信号因子如 生长因子 刺激同类或同一胚层发育来的细胞增生 促进修 复 2 细胞外基质也释放某些信号因子 3 细胞外信号 经过一系列信号转导系统转变成 细胞内信号 从而促进细胞反应 45 常见的生长因子 1 血小板源性生长因子 PDGF 2 成纤维细胞生长因子 FGF 3 转化生长因子 TGF 4 血管内皮生长因子 VEGF 5 细胞因子 白介素 肿瘤坏死因子等 46 常见的信号转导系统 1 丝裂原激活蛋白 MAP 激酶途径 2 磷脂酰肌醇 3 IP 3 激酶途径 3 1 4 5三磷酸肌醇途径 IP3 4 环磷
15、酸腺苷 cAMP 途径 5 信号转导子 转录激活子 JAK STAT 途径 47 G2期 S 期 DNA合成期 M G1期 G0期 终端分化 细胞周期与细胞再生细胞周期与细胞再生 B CDK1 P53 DNA损伤 48 干细胞在组织修复和细胞再生中的作用 1 干细胞 stem cell 有胚胎干细胞 embryonic stem cell 和成体干细胞 adult stem cell 两大类 2 胚胎干细胞具有全能分化 向三个胚层 分化 的能力 是受精后5 7天的囊胚 内细胞群细胞 缺点 来源不足及社会伦理问题 49 造血干细胞 50 胚胎干细胞的培养 51 3 成体干细胞是存在于成体组织器官中的不成熟 细胞 多向本身组织的各类型细胞分化 也可 向无关类型的成熟细胞转向分化 transdifferentiation 如 造血干细胞 造血干细胞移植治疗白血病 皮肤干细胞 间充质干细胞 多向分化潜能 目前应用广 肌肉干细胞 肝脏干细胞 神经干细胞 52 间充质干细胞 53 人工皮肤 54 4 主要的成体干细胞 间充质干细胞 在 EGF FGF IL及其他诱导剂 人工干预 因子 的作用下 分别产生神经元 血细 胞 脂肪细胞 骨与软骨细胞等 实现病 理状态下细胞组织的再生和修复 55 什么是修复 修复的类型 常见细胞和组织的修复 什么是肉芽组织 什么是创伤愈合 目前的研究现状 56
