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1、第二章 药物对机体的作用 药效学 药物的基本作用 药物不产生新功能 药物只能通过调节机体组织器官原有的生理 生化功能而发挥作用 药物的基本作用 兴奋和抑制 使原有的功能水平升高 兴奋 使原有的功能水平降低 抑制 药物的作用与效应 Action vs Effect action how the drug works 初始作用 usually by enhancing or inhibiting cell function effect consequence of drug action on body Example 阿斯匹林 作用作用抑制前列腺素合成酶 效应效应 解热 镇痛 在不同作用水平上
2、可能表现出不同的兴奋与抑制 药物作用的选择性 Selectivity 药物只作用于特定的靶点或靶器官 的程度 取决于 亲和力 与 反应性 选择性高 作用更精确 副作用更少 药 靶结合的能力 结合后引起产生的能力 治疗作用 therapeutic action 对因治疗 对症治疗 补充治疗 不良反应 Adverse drug reaction ADR 与用药目的无关 并造成对病人不利的反应 药物作用的两重性 1 副作用 side effect 副反应 side reaction 在治疗剂量时 出现与治疗目的无关的 不适反应 2 毒性反应 toxic reaction 剂量过大或蓄积过多发生的危害
3、性反应 3 后遗效应 residual effect 停药以后血药浓度已降至阈浓度以下 时仍残存的生物效应 4 停药反应 withdrawal reaction 反跳 rebound reaction 停药以后原有疾病加重 5 变态反应 过敏反应 allergic reaction 机体受药物刺激后发生的异常的免疫反 应 与原有效应 剂量无关 6 特异质反应 idiosyncrasy 7 与遗传有关 反应性质可能与常人 不同 与原有效应 剂量有关 受体理论 受体 receptor 存在于细胞膜上 胞浆内或 细胞核上的大分子蛋白质 能识别 传递信息 并引起效应的细胞成分 配体 ligand 内源
4、性 神经递质 激素等 外源性 药物 能与受体特异性结合的物质 受体认定所需特征 饱和性 数量有限 特异性 专一对象 可逆性 结合可解离 可置换 高亲和力 内源性配体生理浓度 结构专一性 对配体有高度识别力 立体选择性 构象要求严格 光学异构体差异大 区域分布性 不同组织不同区域 分布不同 亚细胞或分子特性 亚型 配体结合试验资料与药理活性相关性 生物体存在内源性配体 1878年 Langley 提出受体物质 1909年 Ehrlich 提出 Receptor 1933年 Clark 提出占领学说 之后Ariens进行修正 提出内在活性概念 出现速率学说 二态学说 第二信使学说 70年代 电鳐电
5、器官中分离出Ach受体 80 90年代 分子水平 纯化 分子克隆化 AA序列 受体构型的确定 测定功能区段 重组入细胞膜 发展成受体药理学 受体理论的发展 配体受体结合 化学性 构象互补 相互吸引 范德华力 离子 键 氢键 共价键 配体 受体复合物 传递信 号 引起生理生化效应 受体及亚型的命名 已知内源性配体 按特异配体命 名 组胺受体 尚不知内源性配体 按相关研究 药物命名 阿片受体 亚型 用字母和阿拉伯数字命名 受体存在部位分类 细胞膜受体 Ach adr DA His 阿片 胰岛素受体等 胞浆受体 肾上腺皮质激素 性激素等 胞核受体 甲状腺素受体 信号转导方式等分类 离子通道关联受体
6、G蛋白偶联受体 酪氨酸激酶活性相关受体 基因调节表达受体 激动药结合区域 膜外 膜内 激动药结合区域 Ligand gated ion channel receptors G蛋白偶联 C N 激动药结合区域 膜外 膜内 G protein coupled recptors 激动药结合区域 膜外 膜内 催化结构区域 Tyrosine kinase linked receptor 激动药结合区域 膜外 膜内 DNA结合区域 转录激活区域 载体 药物载体 药物复合物 载体 药物 载体 Intracellular receptors 核受体 第二信使 cAMP Ca2 肌醇磷脂 cGMP等 亚型的分布
7、和特殊功能 一细胞多种受体 一药物多受体作用 突触前膜和突触后膜分布 反馈 调节 调节 与配体作用过程中相关数 目和亲和力变化称受体调节 下调 衰减性调节 耐受 和上 调 上增性调节 反跳 同种调节 配体使自身受体变化 异种调节 配体对其他受体进行 调节 受体学说从锁钥假说发展而来 占领学说 药效与药物占领受体数成正比 可逆 药浓度与效应服从质量作用定律 1937 备用受体学说 亲和力和内在活性 占领部分受 体可发挥最大效应 其余为储备受体 被占而无效 的为静息受体 1950年代 速率学说 结合速率常数 k1和解离速率常数k2间 的平衡 1961 变构学说 静息态和活化态间的互变 药物分子 的
8、诱导契合 能动受体学说 受体本身的数目和亲和力也会发 生变化 药效学概述 药物 亲和力 内在活性 表现 激动剂 有 强 受体兴奋 阻断剂 有 无 受体不兴奋 阻断激动剂作用 部分 有 弱 无激动剂 受体弱兴奋 激动剂 有激动剂 阻断 似竞争性 受体 D R DR E K1 K2 K2 K1 KD 即 D R DR KD K1为结合速率 K2为解离速率 1 亲和力 affinity 用 KD 表示 也是解离常数 设受体总数为RT RT R DR R RT DR KD D RT DR DR 当 D KD时 DR RT 100 DR RT 当 D KD时 DR RT 50 亲和力 当 D 0 时 D
9、R 0 效应 E 为零 经推导得 DR D RT KD D E DR D Emax RT KD D KD 单位为摩尔 KD值越大 亲和力越小 亲和力指数 pD2 logKD 与亲和力成正比 2 内在活性 0 1 E DR Emax RT E 100 50 EC50 C E 100 50 EC50 x EC50y EC50z C x yz a b c 药物的内在活性及其 与受体的亲和力 对量效关系的影响 a b c三药pD2相同 但Emax递减 反映内在活性大小 x y z三药Emax相同 但pD2递减 反映亲和力大小 四 作用于受体的药物分类 1 激动剂 agonist 完全激动剂 full
10、agonist 亲和力大 内在活性 1 pD2 部分激动剂 partial agonist 亲和力可能大 但内在活性低 0 1 Emax 小 单用表现激动作用 与激动剂合用 可能出现竞争性拮抗作用 人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制 以氨甲胆碱1 mol L 1保持张力 无 与有 部分激动剂 拮抗剂 去甲肾上腺素 对映体 S 萘普生和R 萘普生 奎 宁和奎尼丁 氯霉素 药物剂量与效应关系 量效关系 dose response relationshi 药理效应 与剂量在一定范围内成比例关系 剂量与其血药浓度成正变关系 血药浓 度与药效成正变关系 所以常用浓度 效应 关系 为临床用药提供
11、参考 效能 efficacy Emax 当效应增强到一定程度时 再增加剂 量或浓度 效应不再增强 此时的效应 称Emax 也称效能 Emax反映药物内在活性的强弱 半效能浓度 EC50 引起50 最大效应的药物浓度或剂量 强度 or 效价 potency 引起一定效应的药物剂量或浓度的相 对比值 一般采用50 效应量 反映药物与受体的亲和力大小 值小强度大 评价一个药物需从效能和效价两个方 面分析 药物剂量与效应关系 量效关系 dose response relationshi 药 理效应与剂量在一定范围内成比例关 系 剂量与其血药浓度成正变关系 血药浓度与药效成正变关系 所以 常用 浓度 效
12、应关系 为临床用药 提供参考 1 剂量 DOSE 阈剂量 threshold dose 最小有效量 minimal effective dose 有效量 effective dose 常用量 治疗量 therapeutic dose 最小中毒量 minimal toxic dose 致死量 lethal dose 100 效应 50 0 2 4 6 8 10 12 算术尺度 0 3 10 30 100 对数尺度 Emax KD 量反应的量效曲线 2 量效曲线 1 量反应 graded response 2 质反应 quantal response all or none response 药理
13、效应为全或无反应 50 70 100 200 反应数 100 80 60 40 20 剂量 对数尺度 半数有效量 ED50 引起50 用药个体出现阳性反应 的药物剂量或浓度 半数致死量 LD50 引起50 动物出现死亡的剂量 质反应 以反应的阴性率 无 或阳性率 有 为统计量 半数有效量 ED50 半数致死量 LD50 治疗指数 TI LD50 ED50 安全指数 LD5 ED95 安全范围 LD1 ED99 ED99 100 治疗指数 C B 安全范围 C B 100 D 有效量的量效关系 中毒量的量效关系 治疗指数 A B 安全范围 B A 100 50 50 100 50 AB C 小结 药物的基本作用 兴奋 抑制 药动学 ADME 药效学 两重性 治疗作用 不良反应 量效关系 剂量 效能与效价 LD50与ED50 TI 作用原理 受体原理 亲和力 内在活 性 激动剂 阻断剂 部分激动剂 END
