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1、第二十四章 自身免疫性疾病及其免疫检测 第一节 概 述 一 自身免疫性疾病的分类 二 自身免疫性疾病的共同特征 第二节 自身免疫疾病与免疫损伤 一 自身抗原 二 免疫调节异常 三 遗传因素 第三节 常见的自身免疫性疾病 一 由 型超敏反应引起的自身免疫性疾病 二 自身抗体 免疫复合物引起的自身免疫 性疾病 三 T细胞对自身抗原应答引起的自身免疫性 疾病 第四节 常见自身免疫性疾病的自身抗体检测 一 自身抗体的特性 二 抗核抗体的检测与应用 三 抗ENA抗体谱的检测与应用 四 与小血管炎相关的自身抗体检测与应用 五 与RA相关自身抗体的检测与应用 六 与自身免疫性肝病相关自身抗体的检测与应用 七
2、 与桥本甲状腺炎相关自身抗体的检测与应用 八 与神经系统自身免疫性相关自身抗体的检测与 应用 第五节 自身抗体检测的临床应用 一 自身抗体检测的一般原则 二 实验室方法的选择及结果的确认 第六节 自身免疫性疾病的相关实验检测 一 免疫球蛋白及补体检测及临床意义 二 淋巴细胞检测及临床意义 三 细胞因子检测及临床意义 四 循环免役复合物检测及临床意义 思考题 小结 第一节 概 述 自身免疫耐受 autoimmune tolerance 正常 情况下 机体免疫系统能识别 自我 对自 身组织成分不发生免疫应答反应 或仅产生微 弱的免疫应答 此为自身免疫耐受 自身免疫 autoimmunity 是指机
3、体免疫系统针 对自身成分发生免疫应答反应 出现自身抗体 或致敏淋巴细胞的现象 自身抗体 autoantibody 针对自身组织器官 细胞及细胞内成分的抗体 自身免疫性疾病 autoimmune disease AID 因自身免疫反应导致组织器官损伤或功能障 碍所致疾病 一 自身免疫性疾病分类 系统性自身免疫病 systemic autoimmune disease 或器官非特异性或全身性自身免疫病 器官特异性自身免疫病 organ specific autoimmune disease 或局限性自身免疫病 按疾病累及的系统区分 按器官特异性分为两类 结缔组织疾病 神经肌肉疾病 内分泌性疾病 消
4、化系统疾病 泌尿系统疾病 血液系统疾病 生殖系统疾病 皮肤组织疾病 循环系统疾病 器官特异性 非器官特异性 桥本甲状腺炎 扩张性心肌炎 自身免疫性溶血性贫血 系统性红斑狼疮 原发性粘液水肿 恶性贫血 特发性血小板减少性紫癜 干燥综合征 甲状腺机能亢进 自身免疫性胃炎 特发性粒细胞减少症 类风湿关节炎 Addisino病 自身免疫性肝炎 绝经过早 少数病例 硬皮病 1型糖尿病 原发性胆汁性肝硬化 男性不育 少数病例 多发性肌炎 皮肌炎 重症肌无力 原发性硬化性胆管炎 交感性眼炎 混合性结缔组织病 多发性硬化症 溃疡性结肠炎 晶状体源性葡萄膜炎 系统性血管炎 脱髓鞘疾病 克罗恩病 抗磷脂综合征 寻
5、常型天疱疮 自身免疫性肾小球肾炎 肺肾出血综合征 自身免疫病的 病谱 1 多数病因不明 2 患者以女性居多 并随年龄增加发病率有 所增加 3 有遗传倾向 4 患者血清中有多种自身抗体或自身反应性 致敏淋巴细胞存在 二 自身免疫性疾病的共同特征 5 疾病有重叠现象 即一个病人可同时患 一种以上自身免疫病 6 病程一般较长 多迁延为慢性 7 病损局部可发现淋巴细胞 浆细胞 中 性粒细胞等浸润 8 免疫抑制剂治疗可取得一定疗效 在某些情况下 机体的自身耐受遭 到破坏 禁忌细胞株活跃 机体免疫系 统针对某些自身组织成份产生了免疫应 答 就可能导致自身免疫病的发生 第二节自身免疫疾病与免疫损伤 隐蔽抗原
6、的释放 自身成分的改变 共同抗原引发的交叉反应 一 自身抗原 淋巴细胞旁路活化 多克隆刺激剂的旁路活化 辅助刺激因子表达异常 自身致敏T细胞与自身抗原应 答 二 免疫调节异常 三 遗传因素 第三节 常见的自身免疫性疾病 由于病理性的自身免疫应答可发生在体内任何组织器 官 临床上常以病理损害的机制来区分各类自身免疫性疾 病 而许多自身免疫性疾病与超敏反应的发生髻之密切相 关 因此 可分为由 型超敏反应引起的自身免疫性疾病 由 型超敏反应引起的自身免疫性疾病及由T细胞对自身 抗原应答引起的自身免疫性疾病 当两种或两种以上的自 身免疫病出现混合的临床表现时 称为混合性结缔组织病 mixed conn
7、ective tissue disease MCTD 抗血细胞表面抗原的抗体引起的自身免疫 性疾病 如 AIHA 自身免疫性溶细胞贫血 ITP 免疫性血小 板减少性紫癜 抗细胞表面受体抗体引起的自身免疫性疾 病 如 MG 重症肌无力 Graves disease 毒性弥 漫性甲状腺肿 细胞外抗原的自身抗体引起的自身免疫性 疾病 如 Good pasture综合征 肺出血肾炎综 合症 一 由II型超敏反应引起的自身免 疫性疾病 如 SLE systemic lupus erythematosus 系统性红斑狼疮 RA rheumatoid arthritis 类风湿性关节炎 SS sjogren
8、 syndrome 干燥综合症 二 自身抗体 免疫复合物引起 的自身免疫性疾病 如 DM1 I型糖尿病 MS 多发性硬化症 三 T细胞对自身抗原应答引起 的自身免疫性疾病 第四节 常见自身免疫性疾病的自 身抗体检测 自身抗体 autoantibody 是指抗自身细胞内 细胞表面和细胞外 抗原的免疫球蛋白 是自身免疫和自身免疫 病重要特征之一 某些自身免疫病伴有特征 性的自身抗体 谱 分类 脏器特异性自身抗体 脏器非特异性自身抗体 自身免疫性疾病的重要标志 高滴度存在于自身免疫性疾病患 者 与疾病的活动性相关 参与免疫病理性损伤 一 自身抗体的特性 自身抗体 免疫球蛋白 补体 淋巴细胞 细胞因子
9、 自身免疫性疾病的主要实验检测 1948年 Haragraves等发现 LE 细胞现象 1957年 Holborow等应用IIF检测ANA 1961年 Beck等发现ANA不同荧光染色模型 60 70年代IIF ID CIE应用 新的自身抗体 1979年 Towbin等应用免疫印迹技术检测自身抗体 80年代IB RIP应用 蛋白多肽水平认识自身抗原 1987年DNA基因重组技术开始应用自身抗体研究 近十年应用分子生物学技术 自身抗体研究发展简史 抗核抗体 ANA 抗可提取性核抗原抗体 ENA 抗中性粒细胞胞浆抗体 ANCA 类风湿因子 RF 抗角蛋白抗体 AKA 抗环瓜氨酸肽抗体 抗CCP抗体
10、 抗心磷脂抗体 ACLA 常检测的自身抗体 标志抗体相关疾病 dsDNASLE SmSLE SSBSS 着丝点抗体PSS 局限型 Scl 70抗体PSS 弥漫型 AKA 抗CCP抗体RA Jo 1抗体PM DM 进行性系统性硬皮病 高滴度RNP抗体MCTD 肝肾微粒体抗体 LKM 1 型自身免疫性肝炎 平滑肌抗体 SMA 型自身免疫性肝炎 AMA M2 PBC 常见自身免疫性疾病的标志抗体 间接免疫荧光法 IIF ELISA 免疫印迹法 Western blot 酶免疫斑点法 检测自身抗体常用的方法 抗核抗体 以真核细胞 如HEp 2细胞 肝细胞 的各种细胞核成分为靶抗 原所检测的自身抗体的总
11、称 二 抗核抗体的检测与应用 抗核抗体谱 以首先检出该抗体的患者名字命名 如抗 Sm 抗Sa 抗体等 以相关疾病命名 如抗Scl 70 抗SS A 抗SS B 抗体等 以抗原的部位命名 如抗核仁抗体 抗线 粒体抗体 抗核膜抗体 抗细胞浆抗体等 以抗原的化学名称分类命名 如抗DNA 抗 RNP 抗组蛋白抗体 抗核小体抗体等 抗核抗体谱的分类和命名 间接免疫荧光法 indirect immunofluorescence IIF 酶免疫斑点法 ELISA 免疫印迹 法 Western blot 抗核抗体检测方法 间接免疫荧光法示意图 HEp 2细胞 肝组织切片 荧光标记抗体 病人血清 待检抗体 细胞
12、核 细胞浆 细胞骨架 细胞周期 均质型 核糖体型 肌蛋白型 中心体型 斑点型 线粒体型 波形纤维蛋白型 纺缍体型 核仁型 高尔基体型 细胞角蛋白型 纺缍丝型 着丝点型 溶酶体型 原肌球蛋白型 中间体型 周边型 颗粒型 纽带蛋白型 PCNA型 核点型 dots IIF检测ANA荧光染色模型 斑点型 nRNP Sm 高滴度的抗U1 nRNP为MCTD的特征 抗Sm抗体对SLE具有高度特异性 斑点型 SSA SSB 抗SSA最常出现于SS及新生儿红斑狼疮 100 抗SSB抗体几乎仅见于女性 可出现于SS和SLE 均质型 抗dsDNA抗体 抗组蛋白抗体 histone 抗ssDNA抗体 抗核小体抗体
13、nucleosome 周边型 可见于胶原病 PBC CAH等患者 核点型 DOTS 见于SLE SS PBC 风湿病 抗着丝点型 PSS局限型标志抗体 抗原纤维蛋白型 仅见于5 10 的PSS 男性高于女性 抗RNA多聚酶 型抗体 仅见于硬皮病患者 阳性率为4 抗PM Scl PM 1 抗体 见于重叠综合征 多发性肌炎PM 皮肌炎 DM 弥漫性PSS 抗Scl 70型 PSS 弥漫型的标志抗体 增殖细胞核抗原 型 PCNA SLE特异性抗体 与发生弥漫性增殖性肾小球肾炎相关 抗核糖体P蛋白 rib P 抗体抗线粒体抗体 AMA SLE标志抗体原发性胆汁性肝硬化标志抗体 抗Jo 1抗体 抗高尔基
14、体抗体 多发性肌炎 PM 标志抗体偶见于SLE和SS 抗肌动蛋白抗体 见于自身免疫性慢性活动型肝炎 抗双链DNA抗体 抗dsDNA抗体与细胞核DNA 外围区 脱氧核糖磷酸框架结合 抗dsDNA抗体是SLE患者的特征性标志 抗体 其抗体滴度与疾病的活动程度 有相关性 抗体滴度的动态测定为监 控治疗提供了有效的实验室手段 抗双链DNA抗体 检测方法及应用 间接免疫荧光检测 是目前国内外临床 常规检测抗dsDNA抗体最常用的方法 抗dsDNA抗体诊断SLE的特异性可达95 100 但其敏感性仅为30 50 因此 抗dsDNA抗体阴性不能排除SLE的诊断 检测方法及应用 抗dsDNA抗体 SLE特异性
15、抗体 与病情活动度相关 抗核小体抗体 核小体 nucleosome 是真核生物 细胞核染色质的基本单位 凋亡细胞 是核小体的重要来源 当SLE患者的吞 噬细胞对凋亡细胞的清除能力受损或降 低 导致核小体在患者体内大量存积 激活B细胞产生抗核小体抗体 Antinucleosome antibody AnuA 检测及应用 AnuA的检测通常采用ELISA检测法 AnuA具有同抗ds DNA抗体相同的诊断特异 性 可达到95 在系统性硬化 SSc 病 中可有20 50 低浓度阳性率 其他自身 免疫性疾病中该抗体均为阴性 AnuA的表达与SLE病情活动分数相关 检测及应用 抗ENA抗体谱 可提取核抗原
16、抗体的总称 临床常检测的抗ENA抗体谱主要包括 抗Sm 抗U1 RNP 抗SSA 抗SSB 抗Jo 1 抗Scl 70 抗rib P蛋白 三 抗ENA抗体谱的检测与应用 抗可提取性核抗原 ENA 抗体 双向免疫扩散 ID 对流免疫电泳 CIE 免疫印迹法 Western blot ELISA 酶免疫斑点法 ENA检测方法 免疫印迹法 SDS PAGE电泳转移电泳酶免疫检测 免疫印迹法 抗可提取性核抗原 ENA 抗体 抗Sm抗体 SLE标记性抗体 20 30 抗nRNP抗体 MCTD 95 100 高滴度 抗SSA抗体 PSS 60 75 其它CTD 抗SSB抗体 PSS 10 40 其它CTD 抗Scl 70抗体 SSc 25 75 标记性抗体 抗Jo 1抗体 PM DM 25 标记性抗体 抗rRNP抗体 SLE特异性抗体 10 30 抗中性粒细胞胞浆抗体 anti neutrophil cytoplasmic autoantibodies ANCA 是一组 以人中性粒细胞胞浆成分为靶抗原 与临床多种小血管炎性疾病密切相关 的自身抗体 对系统性血管炎 炎症 性肠病等疾病的诊断与鉴别诊断
