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1、1 HCY之检测与发病机理 2 前 言 同型半胱氨酸 homocysteine Hcy 是 一种人体内的含硫氨基酸 为蛋氨酸和半胱 氨酸代谢过程中的重要中间产物 新热点 许多学者认为血液Hcy升高已成为动 脉粥样硬化发生的一个独立危险因子 也成 为基础医学和临床医学研究的新热点 新理念 伴有血浆Hcy升高 10umol L 的 原发性高血压定义为H型高血压 2 3 同型半胱氨酸 Hcy 能够让 四分之三的高血压患者脑卒中 死亡风险增加12倍 3 4 一 Hcy的存在形式 有研究发现在正常人和高Hcy血症患者血浆 中 Hcy大部分 70 是与蛋白质结合 血浆中与Hcy结合的是白蛋白 Hcy在血液
2、中的存在方式 部分以同型半胱 氨酸 半胱氨酸二硫化物存在 微量以还原型 同型半胱氨酸存在 大部分通过二硫键与白 蛋白结合而存在 4 5 二 影响血液Hcy水平的因素 1 遗传因素 C667T点突变可引起Hcy升高 CBS基因多态性 蛋氨酸合成酶基因多态性 5 6 2 性别与年龄 国内外不少研究发现 Hcy随年龄增长而 升高 而且男性 女性 女性在绝经前的水 平较低 绝经后显著升高 认为其机制可 能与雌激素水平的变化有关 6 二 影响血液Hcy水平的因素 7 3 营养因素 VitB6 VitB12 叶酸是Hcy代谢辅酶 它们 的水平与Hcy水平呈负相关 摄入不足时 上述三 个酶活性下降 则Hcy
3、升高 饮酒 长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性 下降 从而造成Hcy血症 饮食中蛋氨酸含量过高 有报道认为高动物蛋白 低植物蛋白饮食可能是Hcy血症的危险因素之一 7 二 影响血液Hcy水平的因素 8 三 同型半胱氨酸致病机理 1 内皮毒性作用 Hcy可引起内皮细胞损伤 尤其合并高血压时更 易受损 并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维 2 刺激血管平滑肌细胞增生 Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖 8 9 3 致血栓作用 Hcy可促进血栓调节因子的表达 激活蛋 白C和凝血因子 血小板内前列腺 素合成增加 从而促进血小板粘附和聚 集 9 三 同型半胱氨酸致病机理 10 Hcy通过多种途径损伤血管 它
4、损伤血管内皮细胞同时刺 激血管平滑肌细胞生长 二者导致的损伤阻塞血流通路 Hcy还破坏正常凝血机制 增加血栓形成引起心脏病发作及 中风 10 三 同型半胱氨酸致病机理 11 4 脂肪 糖 蛋白代谢紊乱 Hcy可促进脂质沉积于动脉壁 泡沫细胞增 加 还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结 构 促进斑块钙化 11 三 同型半胱氨酸致病机理 12 5 干扰谷胱甘肽的合成 谷胱甘肽是一种重要的高氧化剂 它能防止 很多细胞成分的氧化互相作用 对血管产 生保护作用 Hcy干扰谷胱甘肽的合成 从 而对机体造成危害 12 三 同型半胱氨酸致病机理 13 6 影响体内的转甲基化反应 Hcy浓度的升高会影响体内许多物质
5、的甲 基化过程 如核酸 DNA和RNA 蛋白 质 髓磷脂 多糖 胆碱和儿茶酚胺类的 甲基化 甲基化能力的降低影响细胞的发 育及分化 这可能是Hcy致病的关键因素 13 三 同型半胱氨酸致病机理 14 四 Hcy的测定方法 同位素法 该方法灵敏度高 特异性强 但操作繁琐且有放射污染 未能推广使用 色谱法 灵敏度 特异性好 但仪器价格 昂贵而不能推广 荧光偏振免疫测定 此法需要专门的荧光 偏光免疫检测仪 14 15 ELISA 对仪器要求不高 易普及 但结果 准确性相对较差 放射免疫法 结果准确 但有放射性污染 很少使用 循环酶法 快速 简便 灵敏度高 可上 全自动生化分析仪 适用大批标本 临床
6、应用广泛 15 四 Hcy的测定方法 16 Hcy循环酶法实验参数的设计 实验参数根据分析仪的不同有所差异 可要求 试剂供应商提供相应的实验参数 下面列举OLYMPUS系列的实验参数 Sample Volume 样品体积 9ul R1 Volume 试剂1体积 167ul R2 Volume 试剂2体积 45ul Measure Wave1 主波长 340nm Measure Wave2 副波长 700nm 16 17 METHOD 反应类型 END Method Point 反应点 20 27 Reagent OD Limit 吸光度范围 2 0 2 5 Dynamic Range 反应范围
7、 3 50 Calibration Type 定标数 1点 Unit 单位 umol L 17 Hcy循环酶法实验参数的设计 18 五 同型半胱氨酸的临床应用 18 19 1 心血管病防治 1 HCY升高与动脉粥样硬化 AS 的关系 1969年就曾有人从尸检中发现2例血 浆Hcy浓度超过正常人几十倍的病儿存在广 泛的动脉粥样硬化和动脉血栓 临床上发现 高胱氨酸尿症病人早年多因全身动脉粥样硬 化和血栓形成死于脑梗塞和心肌梗塞 这与 血中Hcy升高有关 19 20 有学者在动物实验中观察到注射Hcy后引起高 Hcy血症 2 3个月后发生动脉粥样硬化 认为高Hcy血症是发生动脉粥样硬化的独立 危险因
8、素 20 1 HCY升高与动脉粥样硬化 AS 的关系 21 2 Hcy水平与心血管疾病的危险性 通过血管内超声观察AS斑块情况 观察 到血浆HCY 浓度 8umol L时 斑块 明显增大 0 27 1 04 p 0 001 表明 与冠状动脉病变程度呈正相关 Mayer E L Robinson K Jacobsen D W et al Low plasm homocyseine levels predic reduced atheroma burden in patient undergoing coronary intervention Evideence from intravascula
9、r ultrsund J Am Coll Cardiol 1995 25 special issum 81 A 24 23 冠动脉病变与血浆HCY浓度的关系 冠动脉造影 例数年龄血浆HcyP值 正常2050 1 2 610 6 0 45 0 02 单支病变3045 1 1 615 5 1 830 16 双支病变3555 7 1 617 8 2 0515umol L为高Hcy血症 普 通人群血浆Hey水平升高者只有不到5 而在脑卒中患者中可达30 40 28 27 美国研究表明 Hcy的升高是与中风有重要关联的危险因子 美国最新的数据显示中年后期男性中风 发病率 处于55 64这个年龄段的男性相
10、对 于45 54年龄段的男性而言 前者患中风的 几率是后者的三倍 中风和脑血管疾病 杂志2008 17 165 168 美国中年后期的男性 发生中风的相关因子急剧增加 29 28 脑中风与血浆Hcy浓度的关系 例 数血浆Hcy P 值 危 险 对 照183212 8 中 风182314 7 76岁 追踪调查8年Hcy值 结果 Hcy超出 14 mol L 患老年性痴呆的危险性增加1 8 倍 患多异古怪痴呆发生率增加1 6倍 英国OPTIMA项目研究发现 Hcy水平大于 11 2 mol L的病人 三年后随访 发现他 们大脑颞叶 包括海马 快速萎缩 31 30 3 糖尿病及并发症防治 国内外大量
11、研究结果显示 血浆Hcy水平可 作为2 型糖尿病患者患大血管疾病的独立 危险因素 监测糖尿病患者Hcy水平有利于对其预后的 评估 Hcy升高在糖尿病伴肾脏 视网膜及 血管并发症的患者更为严重 高Hcy血症也能促进糖尿病微血管并发症的 发生与发展 32 31 4 CRF并发症防治 慢性肾功能衰竭 CRF 患者普遍有高Hcy 血症 其发生率是正常人33倍 尿毒症时一方面肝脏蛋氨酸腺苷转移酶活 性升高 导致S 腺苷蛋氨酸水平升高 另 一方面肾功能下降使Hcy代谢的必需产物 丝氨酸合成减少 导致Hcy代谢受抑 制引起Hcy的堆积 33 32 5 肺血栓栓塞症防治 研究表明 高Hcy血症 20 mol
12、L 使 得深静脉血栓的危险性明显增大 高Hcy血 症可使深静脉血栓发生率增加4倍 高Hcy是我国汉族人群肺血栓栓塞症 PTE 发病的一个独立的危险因子 降低Hcy可 降低国人静脉血栓栓塞症 VTE 的危险 34 33 6 预测骨折风险 美国和荷兰的流行病学研究结果显示 高 Hcy的人容易骨折 高Hcy组与低Hcy组相 比 男性的骨折风险为后者的4倍 女性为 1 9倍 研究还显示 老年人骨折中19 是由高Hcy 引起的 Hcy阻碍骨胶原纤维状蛋白质形成网状结构 的作用可能就是高Hcy者容易骨折的原因 35 34 7 诊断与监测肝损伤 研究结果显示 血浆Hcy浓度在急性肝病和 慢性肝病患者间差异有
13、显著性 血浆Hcy浓度对于慢性肝损伤的敏感性为 91 特异性为89 以病理组织切片对 照敏感性为94 特异性为89 血浆Hcy浓度检测还可应用于对普通人群慢 性肝病的筛选 36 35 8 优生优育与母婴健康 流行病学研究报导 血中Hcy值高的妇女容 易产生妊娠并发症 32 早产 38 新生儿体重减低 99 孕妇检测Hcy对防治妊娠并发症与优生优育 预防早产 流产 新生儿体重减低 胎 儿神经管畸型等 具有重要意义 37 36 9 肿瘤防治 有研究发现 未服抗叶酸药物的乳腺癌 卵巢癌和胰腺癌中有许多患者的血清Hcy升 高 Ueland和Refsum在白血病患者的研究认 为Hcy升高是因肿瘤细胞的快
14、速增殖所致 许多恶性肿瘤细胞有对蛋氨酸的依赖性 蛋氨酸的依赖或高Hcy血症可能是恶性肿瘤 一种表型的表达 38 37 Lily L等在一组未用药的肿瘤患者中将Hcy 浓度与主要的肿瘤标志物进行了比较 发 现Hcy血清浓度的变化与血清肿瘤标志物 CA125 CA15 3 CA19 9及CEA的变化 是平行的 这提示血清Hcy与肿瘤标记物一 样反应肿瘤细胞的活性或肿瘤细胞的快速 增生状况 39 38 什么样的人需要做HCY检查 已有CHD 脑血管病或周围AS病者 有高血压 糖尿病 肥胖 吸烟者 有CHD或AS家族史者 尤其是直系亲属中 有早发病或早病死者 有黄瘤或黄疣者 有家族性高脂血症者 40岁
15、以上男性及绝经期后女性 40 39 六 血标本采集注意事项 样品为血清或血浆 空腹 8h以上 采血后 1h之內离心分离 置干净试管中保存 样本稳定性 室温 2 7天 2 8 14天 20 几年 样品不宜反复冻融 血红蛋白 胆红素 甘油三脂等对 Hcy 结果 干扰小 41 40 七 Hcy参考值 空腹血浆总Hcy水平正常值为 5 15umol L 理想值 10umol L 高于15umol L被认为是高Hcy血症 将高Hcy分为轻 中 重度 其空腹血浆 浓度分别为15 30 31 100及大于 100umol L 42 41 八 高Hcy血症的预防及治疗 可预防及治疗高Hcy血症的药物 v叶酸 v维生素B6 v维生素B12 v甜菜碱 v依那普利叶酸片 依叶片 依那普利叶酸片依那普利叶酸片 是治疗是治疗HH型高血压和我国预防脑卒型高血压和我国预防脑卒 中的新思路 中的新思路 43 42 结 语 Hcy作为独立的心血管风险指标已被广泛接受 中国高血压人群75 为H型高血压 高Hcy是脑卒中的独立危险因素 许多有关高Hcy血症的生化基础有待明确 Hcy与各种疾病的关系及防治仍需继续探讨 44 43 谢谢
