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1、NET疾病综述和病理诊断 目录 命名 起源与流行病学 临床表现 病理诊断 2 术语演变 3 NET APUD瘤 类癌 癌像 1907 1969 1928 2000 Oberndorfer Pearse Masson 世界卫生组织 WHO 3 神经内分泌肿瘤是一组疾病的总称 4 神经内分泌肿瘤 NET 的胚胎起源 神经内分泌肿瘤 NET 的胚胎起源3 前肠肿瘤 中肠肿瘤 后肠肿瘤 1 Modlin IM berg K Chung DC et al Lancet Oncol 2008 9 61 72 2 Modlin IM Kidd M Latich I et al Gastroenterolog
2、y 2005 128 1717 1751 3 NCCN In Practice Guidelines in Oncology V 1 2008 February 2008 4 Klimstra DS Modlin IM Adsay NV et al Am J Surg Pathol 2010 34 300 313 前肠 胸腺 食道 肺 胃 胰腺 十二指肠 中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠 后肠 远端大肠 直肠 5 神经内分泌肿瘤的细胞起源 胃肠胰神经内分泌肿瘤 GEP NET 是一组源于肽能神经 元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤 根据起源 胃肠NET GI NET 主要来源于肠嗜铬细胞 而胰腺NE
3、T pNET 则来源于胰岛细胞 6 神经内分泌肿瘤 NETs 主要的肿瘤部位 2000年美国人群每100 000人的年龄调整年发生率 来自SEER 登记 消化系统 2 89 胰腺 0 32 肝脏 0 04 胃 0 30 十二指肠 0 19 空肠 回肠 0 67 盲肠 0 16 阑尾 0 15 结肠 0 20 直肠 0 86 肺 1 35 胸腺 0 02 其他 未知 0 74 主要的肿瘤部位2 每100 000人的发生率 1 Ramage JK Davies AH Ardill J et al Gut 2005 54 iv1 iv16 2 Yao JC Hassan M Phan A et al
4、 J Clin Oncol 2008 26 3063 3072 3 Kufe DW Pollock RE Weichselbaum RR et al eds Holland Frei Cancer Medicine 6th ed Hamilton ON BC Decker 2003 7 不同原发部位的NET生存期 8 Yao JC et al J Clin Oncol 2008 26 3063 3072 中位生存期 数月 部位局限病灶局部浸润肿瘤转移 结肠 261 36 5 肝脏 50 1412 胃 154 7113 肺 227 15416 直肠 290 9022 胰腺 136 7724 阑尾
5、 360 36027 胸腺 110 6840 盲肠 135 10741 小肠 111 10556 十二指肠 107 10157 8 美国 欧洲NET发病率 9 1973 1994 国家 Taal BG et al Neuroendocrinology 2004 80 suppl 1 3 7 发病率 每10万人 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 美国 监测 流行病学和 最终数据结果 美国 监测 流行病学和 最终数据结果 意大利 托斯卡纳区 瑞士 沃洲 荷兰瑞典 男性 女性 1983 1998研究时间 非裔美国人口 1989 1996 1974 199
6、71985 1991 9 与恶性肿瘤相比 NET总体发病率呈迅速增长 6 00 600 2 00 0 1 00 3 00 4 00 5 00 0 100 200 300 400 500 5 25 年 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04 所有恶性肿瘤的发病人数 神经内分泌肿瘤的发病人数 每十万人中NET的发病人数 每十万人中恶性肿瘤的发病人数 来源 美国 SEER数据库 Yao JC et al J Clin Oncol 2008 26 3063 3072 10 不同部位NET发病率的变化 Yao JC et al J Clin Onc
7、ol 2008 26 3063 3072 从1975年到2004年发病率大约增加了5倍 11 发病率 每10万人 1 40 1973 年份 肺 阑尾 胃 结肠 小肠 直肠 盲肠 胰腺 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 NET 1 20 1 00 0 80 0 60 0 40 0 20 0 SEER Surveillance Epidemiology and End Results 监测 流行病学和最终结果 11 不同种族人群NET发病率日益上升的趋势 挪威癌症登记资料中显示NET
8、发病率也有所增高 1 1 Hauso O et al Cancer 2008 113 2655 2664 12 监测 流行病学和最终结果 美国黑人 监测 流行病学和最终结果 美国白人 挪威癌症登记资料 8 7 6 5 4 3 2 1 0 总发病率 每10万人 1993 1997 2000 2004 12 胃肠NET是美国患病率第二的胃肠道恶性肿瘤 Yao JC et al J Clin Oncol 2008 26 3063 3072 13 第 1列 是 2005年监测 流行病学和最终结果所得数据 其它列是在流行29年于2004年监测 流行病学和最终结果得到的数据 患病率 肿瘤 1 200 00
9、0 1 100 000 100 000 0 21 427 例 28 664 例 32 353 例 65 836 例 103 312 例 1 168 000例 结肠及直肠 神经内分泌 胃 胰腺 食道 肝胆 13 NET发病率增加的潜在原因 确切的原因仍不清楚 但可能有如下原因 过去的诊断和报告可能不规范 诊断技术改进 医学界对NET认识提高 14 14 目录 命名 起源与流行病学 临床表现 病理诊断 15 NET自然病史 16 Vinik A et al Pancreas 2009 Nov 38 8 876 89 123456789 原发肿瘤生长 转移 皮肤潮红 腹泻 死亡 非典型腹部症状 诊断
10、预计时间 5 到 7 年 类癌综合征症状 时间 年 16 NET的临床表现 NET的临床表现变化范围较大 NET根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临 床症状 可以分为功能性和非功能性两大类 功能性NET能分泌有生物学活性的肽类和胺类 有时与类 癌综合征以及其他功能性症状有关 胃泌素瘤 胰岛素瘤 血管活性肠肽瘤 胰高血糖素瘤 最初的临床症状通常是非特异性的 多种症状如潮红 腹泻和腹部绞痛 且经常错被误地认为是由于其它 病变造成的 Vinik A et al Pancreas 2009 Nov 38 8 876 89 17 GEP NET的症状 GEP NET的症状主要包括以下三类 与激
11、素相关的特异性症状 激素特异综合征 胰腺NET的患者会表现出该症状 表现为低血糖 胰岛素瘤 消化性溃疡症状 胃泌素瘤 霍乱样 症状 VIPoma 等 症状出现多在疾病早期 症状特异性强 容易引起临床重视 诊断多不困难 18 GEP NET的症状 与激素释放相关的非特异性症状 类癌综合征 多出现在中肠NET 阑尾 空回肠 盲肠 升结肠 与血液中的5 羟色胺升高有关 由于5 羟色胺可经肝脏灭活 因此典型症状出现时 往往都已经 发生了肝脏转移 表现为潮红 腹泻 腹痛等 症状不典型 不容易引起临床重视 肿瘤本身引起的非特异症状 肿瘤综合征 出现在疾病晚期 表现为腹部肿块 消瘦 乏力 黄疸 腹痛等 症状
12、尽管不典型 但是能够引起临床重视 19 GEP NET的症状汇总 激素特异综合征类癌综合征肿瘤综合征 可发生的NET部位胰腺 胃肠 以中肠为 主 胃肠 胰腺 症状出现的时期疾病早期疾病晚期疾病晚期 特异性高低低 临床重视度高低高 20 NET诊断时 往往已是晚期 远处转移 局部扩散 来源 美国 SEER数据库 Yao JC et al J Clin Oncol 2008 26 3063 3072 局限性转移性 50 27 23 21 转移性患者中位生存期仅有33个月 Yao JC et al J Clin Oncol 2008 26 3063 3072 22 中位生存期世界卫生组织没有定义 只
13、在美国定义 高分化和中分化NET患者中位生存期 数月95 CI 局限病灶223208 238 111104 118 3331 35 局部浸润 远处转移 012 0 2 24364860728496 108 120 时间 数月 0 4 0 6 0 8 1 0 存活率 局限病灶 局部浸润 远处转移 数据来源于确诊35 825例NET患者 22 NET是一个进展性的疾病 未接受过任何治疗的 局部无法手术或转移性的 GEP NET患者 Arnold R Rinke A M ller H H Schade Brittinger C Klose K J Barth P and the PROMID Stu
14、dy Group ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium Poster presentation 时间 月 至肿瘤进展的中位时间 TTP 6个月 95 CI 3 7 9 4 未进展的患者比例 1 0 0 75 0 5 0 25 0 06121824303642 N 43 23 目录 命名 起源与流行病学 临床表现 病理诊断 24 NEN病理诊断 1 组织病理学 分化好 分化差 2 表达NE标记物 突触素 Synaptophysin Syn 嗜铬粒蛋白 Chromogranin A CgA 3 增殖活性 G1 G3 4 分期 pTNM 25 Hi
15、stopathology well differentiated Histopathology poorly differentiated 1 组织病理学 26 不同分化程度胃肠胰NET的生存期 Yao JC et al J Clin Oncol 2008 26 3063 3072 27 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 01224364860728496108120 时间 月 高分化 中度分化 低分化 世界卫生组织没有定义中度分化 只有美国定义 27 NET镜下特点 肿瘤细胞较小 呈多边 形 卵圆形 胞浆中等 量 核圆较深染 染色 质分布较均匀 无明显 核仁 细胞排列方式可呈实心
16、巢状 结节状 菊形团 状等 核分裂像少见 28 小细胞NEC镜下特点 小或中等大小癌细胞 像淋巴细胞 大小约是成熟淋巴细 胞的2倍 胞浆少 弥漫性或呈巢状生长 核分裂像常见 坏死比较常见 1 4的病例混杂少量 20 核分裂像 20 10 HPF 37 转移性GEP NET 核分裂像计数与 Ki 67指数之间的关系 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 0 10 102030405060708090100 Ki 67 R 2 0 813 核分裂像 10 HPF Strosberg J et al Human Pathology 2009 40 1262 1268 38 肿瘤分级与生存期的关系 G1 G2患者的预后 优于G3患者 39 NET分级提议 分级 核分裂计数 10高倍视野 Ki 67指数 1级 20 20 Rindi G et al Virchows Arch 2006 449 395 401 Rindi G et al Virchows Arch 2007 451 757 762 Pape UF et al Cancer 2008 113 256 265
