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1、第十章 官能团保护 在有机合成中 许多反应物分子内同时 存在着几个可以发生反应的部位 而最理想 的合成路线是希望只在所需要的部位上发生 反应 而其它部位不受任何干扰 为了解决 这一问题 常常采取保护基团的策略 将作 用物分子中不希望反应的敏感部位用合适的 保护基团掩蔽起来 待反应完成后再恢复原 来的基团 意 义 提高有机合成反应的选择性 一是发现新的高选择性的有机化学反应 二是利用官能团保护的方法 保护基应满足以下条件 1 容易引入 2 保护基形成的结构在后续反应中能稳定存在 3 容易除去 官 能 团 保 护 讨论几种主要官能团的保护方法 一 醇羟基的保护 二 醛酮羰基的保护 三 胺基的保护
2、四 羧基的保护 五 活泼碳 氢键的保护 一 羟基的保护 醇能与烃基化试剂 酰化剂反应 伯 仲醇可以发生氧化 叔醇在酸催化下能脱水 醇羟基能分解Grignard试剂和其它有机金 属化合物 若要使分子中其它部位单独起化 学反应 而阻止以上各类反应发生时 必须 将羟基保护起来 为什么要保护羟基 1 一元醇羟基的保护方法 常用的保护方式分为两大类 成酯 成醚 成 酯 酯在中性过酸性条件下比较稳定 因此可利用生成酯 的方法保护对酸敏感的羟基 常用的这类保护基有 乙酰基 COC2H5 苯甲酸酯 甲酰基 COCH3 三溴乙氧羰基 三氯乙氧羰基 几点说明 反应条件及稳定性 乙酸酐 吡啶溶液 吡啶即作溶剂 又作
3、碱 反应活性小的羟基 可在 二甲胺基吡啶 DMAP 催化下进行 乙酸酯可与大多数还原剂作用 在强碱中也不稳定 因此很少用作有效地保护 基团 酰化乙酸酯对氧化剂三氧化铬 吡啶是稳定的 1 乙酸酯类 n应用 在甾类化合物 糖和核苷等化合物中 乙酸酯类比 其他酯应用更普遍 n脱除方法 CH3OH NH3 氨解 CH3OH K2CO3 CH3OH CH3ONa 醇解 n举例 n通式 n主要用途 在乙酸酯或其它酯基存在下选择性脱甲酰基 n甲酰化方法 90 甲酸或甲乙酸酐 吡啶溶液 n脱除方法 KHCO3 H2O CH3OH 稀的NH3 CH3OH 2 甲酸酯 举例 3 三氯乙氧甲酰酯或三溴乙氧甲酰酯 通
4、式 举例 脱去保护基 乙酸 Zn或乙酸 Zn Cu 室温 在糖和核苷酸化学中 苄基广泛地用来保护羟基 制备 1 醇 苄氯 强碱 加热 2 醇 苄氯 氧化银 DMF 室温反应 成 醚 1 苄基醚 通式 甲醚 苄基醚 三苯甲基醚 叔丁基醚 甲氧基甲醚 甲硫基甲醚 苄氧基甲醚 四氢吡喃醚THP 三甲基硅醚 三乙基硅醚 叔丁基二甲硅醚等 n稳定性 n苄基醚对氧化剂 高碘酸盐 四乙酸铅等 还原 剂 氢化铝锂等 酸 碱都相当稳定 n脱保护 1 Pd H2 钯催化加氢 Ranny Ni 2 Na NH3 液 还原 Na 乙醇 举例 通式 制备 醇与氯代三苯甲烷 吡啶 加热下反应 醇与苯基三氟硼酸盐 Ph3C
5、 BF4 加热 稳定性 对碱和其他亲核试剂稳定 但对酸不稳定 2 三苯甲基醚 特点 选择行保护伯醇 由于其体积大 空间效应突出 脱除保护基 1 80 乙酸中回流 2 HCl CHCl3 HBr AcOH 0 脱保护基 3 将三苯甲基醚吸附在硅胶柱上脱保护基 举例 1 3 双 O三苯甲基甘油转变为 甘油棕榈酸单甲酯 甘油棕榈酸单酯 n烷基硅基醚 ROSiR 3 最常见的是三甲基硅基醚 ROSiMe3 通式 3 烷基硅基醚 保护方法 1 DMF 有机胺 伯醇或仲醇 三甲氯硅烷 2 伯醇或仲醇 咪唑 二甲叔丁基氯硅烷 3 其他硅试剂 说明 有机胺 咪唑 有机碱 促进反应进行 硅试剂 ROSiMe3
6、ROSiMe2But Me3SiNHSiMe3等 n稳定性 1 三甲基硅烷醚对三氧化铬 氢解和温和的还原是稳定的 2 作为醇的挥发性的衍生物 用于醇的气相色谱分析 n缺点 三甲基硅烷基醚对质子溶剂非常敏感 对酸 碱都不稳定 但是 ROSiMe2But比ROSiMe3的稳定性高104倍 n脱除方法 1 THF TBAF 四丁基氟化铵 2 酸性条件下水解 举例 4 四氢吡喃醚 特点 1 对碱 氧化剂 碱性 还原剂 碱性 金属氢化物 Grignard 试剂等 稳定 对酸性不稳定 2 稀酸脱保护 缺点 不能在酸性介质中使用 伯 仲 叔醇都可以与四氢吡喃基结合 因 此 对于多元醇缺乏选择性的保护 在四氢
7、吡喃环的2 位产生了一个手 性中心 对于非手性的醇 反应产物为外消旋体混合物 如果醇本身有 一个手性中心 与二氢吡喃反应就会得到四氢吡喃的非对映体 给提纯 和鉴定带来困难 采用2 甲氧基丙烯代替二氢吡喃 就不会产生新的手 性中心 通式 特点 形成四氢吡喃醚时引入了一个手性中心 如果被保护 的醇是一个对映异构体时将得到一对非对映体 对分离不 利 非对映体的熔点 沸 点 溶解度等物理性 质不同 不能一起分 离 例1 例2 2 二元醇羟基的保护 n1 2或1 3 二醇的保护方法有 环缩醛 环缩酮 碳酸酯 COCl2 或环酯等方法 n环缩醛 环缩酮类在许多中性和碱性介质中稳定 在烃化 和酰化所需条件中
8、不受影响 对CrO3 吡啶 过氧酸 Pb OAc 4 Ag2O 碱性KMnO4 Oppenauer等氧化条件以 及对NaBH4 LiAlH4 Na Hg等还原条件都很稳定 对酸性 水解很敏感 可以用此方法除去这类保护基 n碳酸酯 COCl2 碱性试剂处理 LiOH H2O n例如 由D 葡萄糖合成维生素C 3 酚羟基的保护 2 缩醛衍生物法 1 醚类保护法 3 羧酸酯衍生物法 二 羰基的保护 n意义 羰基具有多种的反应性能 是有机 化学中最易发生反应的活性官能团之一 在具有多官能团的有机物合成中 往往要 遇到羰基的保护问题 n保护方法 保护方法有缩醛及缩酮化法 硫代缩醛缩酮法 转化为烯醇醚及烯
9、胺衍 生物法 转化为缩氨脲 肟和腙法及其它 方法 1 缩醛及缩酮化 n特点 1 1 对碱 氧化剂 碱性 还原剂 Na 液 Na ROH 金属氢化物 LiAlH4 NaBH4 催化氢化 Grignard试剂 亲核试剂等稳定 酸性条件下 不稳定 2 2 稀酸脱保护 甚至很弱的草酸 酒石酸或离 子交换树脂都能有效的脱保护基 3 3 常用的保护试剂是乙二醇 1 3 丙二醇 硫代缩酮 2 硫代缩醛 缩酮化 1 硫代缩醛 缩酮在碱性或中性反应条件下均很稳定 在HgCl2存在下容易分解 2 脱除条件 HgCl2 H2O 或 Raney Ni H2 举例 1 举例 2 n特点 n1 硫代缩醛 缩酮在碱性或中性
10、反应条件下均 很稳定 但是在金属盐 如HgCl2或Cu CuCl2存在 下容易水解 得到醛酮 n2 脱除条件 HgCl2 H2O或Raney Ni H2 n在天然产物的合成中 常用形成烯醇及烯胺衍生物保护羰 基 1 烯醇醚 3 转化为烯醇醚及烯胺衍生物 说明 说明 1 不饱和酮与原甲酸酯或者2 2 二甲氧基丙烷在酸性催 化剂存在下 转变为稳定的烯醇醚 2 烯醇醚在碱性条件下几乎都稳定 对酸十分敏感 所以可在 酸性条件下脱去保护基 3 饱和酮难以在此条件下反应 由此为选择性保护 不 饱和酮提供了较好的方法 2 烯胺衍生物 说明 说明 1 1 烯胺衍生物对烯胺衍生物对LiAlHLiAlH 4 4
11、RMgBrRMgBr及其它及其它有机金属试剂有机金属试剂稳稳 定定 2 2 反应完成后 用反应完成后 用稀碱 稀酸稀碱 稀酸处理可能处理可能脱去保护基脱去保护基 3 3 烯胺作为保护基主要用于甾族领域 烯胺作为保护基主要用于甾族领域 特别是用于特别是用于 不饱和酮的保护不饱和酮的保护 1 缩氨脲 4 转化为缩氨脲 肟和腙 说明 1 缩氨脲对硼氢化钠 硼氢化锂 酯的水解和 Oppenauer氧化条件都很稳定 2 脱除保护基 用亚硝酸盐或乙酰丙酮在温和条件下处理 使羰基再生 2 肟 说明 1 肟对反应条件的稳定性与缩氨脲相似 2 脱除保护基 1 用亚硫酸氢钠裂解 2 用臭氧 亚硝 酸氧化裂解 n在
12、低温下用亚硝酰氯处理酮肟得到亚硝酸酯 后者水解成 原来的酮 3 取代腙 说明 酯的酸性水解酯的酸性水解 羟基氧化成酮羟基氧化成酮 溴化溴化等条件下 2 4 二硝基 苯腙都稳定 用氯化锡氯化锡或氢化铝锂氢化铝锂 碱性水解碱性水解 KHCO3 乙二醇 及用臭 臭 氧裂解氧裂解都可能使羰基再生 举例 n抗酸不耐碱的保护基 n用丙二腈通过Knoevenagel缩合来完成 5 二氰乙烯基化合物 n讨论 n对于羰基来讲 唯一的一个抗酸保护基 n稳定条件 Friedel Crafts酰化反应的条件 无机酸 磺 酰氯存在等条件下 n脱除条件 浓碱溶液处理 脱去保护基 三 氨基的保护 氨基具有易氧化 烃化 酰化
13、等特点 因此在分子的 其他部位进行反应时经常需要保护 主要保护的方法有 1 生成酰胺基 2 生成苄胺或三苯甲基衍生物 3 与金属离子形成螯合物 氨基酰化是保护氨基最重要 最常用的方法 1 生成酰胺 1 简单酰胺 甲酰胺 乙酰胺 苯甲酰胺 2 复杂酰胺 三氟乙酰胺 叔丁氧酰胺 苄酰胺等 3 酰亚胺 邻苯二甲酰亚胺 1 简单酰胺 1 甲酰胺 特点 1 保护基比较稳定 广泛用于肽的合成 2 优点在于方法简单 去保护基条件也很温和 甲酰基的脱除 1 HCl H2O 2 NaOH H2O 举例 药物安乃近的合成用到甲酰化保护 n 2 乙酰胺 n方法1 n方法2 n说明 用乙酰基保护氨基比用甲酰基更多 以
14、为它比甲酰基更 稳定 在肽类和核苷酸的合成中 由于脱乙酰基所需的酸或 碱性条件 常常影响到使分子的它部位 使得乙酰 基的应用受到限制 乙酰基的稳定性顺序 乙酰基 单氯代乙酰基 双氯代乙酰基 三氯代乙酰 基 三氟代乙酰基 n说明 与甲酰基 乙酰基相比 苯甲酰作保护基不太常用 因为 它太稳定 稳定性顺序 对甲氧基苯甲酰胺 苯甲酰胺 乙酰胺 甲酰 胺 3 苯甲酰胺及有关化合物 说明 由于三个氟原子的强烈拉电子作用 其羰基很容易被亲核 试剂进攻 因此 可以在弱碱性条件下脱去保护基 NH3 NaOH H2O Ba OH 2 H2O 碱性离子交换树脂等 2 结构复杂的酰胺 1 三氟乙酰基 举例 胸腺嘧啶核
15、苷的合成 脱除条件 1 温和的酸性条件脱保护基 2 Na 液氨还原 3 催化加氢 2 苄氧甲酰酯 Cbz n制备 胺和苄氧甲酰氯反应 催化加氢的产物是甲苯 二氧化碳和氯化氢 产物容易 分离 这一特性使得苄氧羰基保护法在肽的合成中得到广泛应 用 n特点 1 叔丁氧甲酰氯很活泼 0度就能反应 2 叔丁氧酰胺键对氢解 碱十分稳定 在酸中不稳定 常 用的酸是 F3CCOOH CHCl3 3 叔丁氧甲酰胺 Boc 保护 4 其它氨基甲酸酯型 1 注 该基团比叔丁氧基更易脱去 5 一些 取代的烷氧羰基衍生物 其 取代基具有协助脱除的作用 如 例1 例2 5 酰亚胺衍生物 常用的是邻苯酰亚胺 脱除方法 1
16、酸性条件下加热水解 2 碱性条件下水解 3 肼解 反应条件更温和 有时在室温下即可 特点 1 主要形成烯丙基 苄基和三苯甲基衍生物 2 烯丙基 苄基衍生物对酸 碱 格式试剂 还原剂都稳 定 特点特点 3 脱除方法 Pd C H2 Na NH3 液 特点特点 2 烷基和芳基衍生物 1 烯丙基衍生物 n反应条件 烯丙溴 DMF K2CO3 2 在碱性条件下异构化 为3 n2 苄基衍生物 n举例 n如果用苄胺进行亲核取代反应 可以在分子中引入一个胺 基 然后再去掉苄基 该方法在有机合成中也是一个重要 反应 例如 由5 溴尿嘧啶合成5 甲氨基尿嘧啶 高温 封闭系统 反应缓慢 n3 三苯甲基衍生物 说明 1 三苯甲基的空间位阻空间位阻作用对胺基可以起到很好保护作用 2 脱除方式 A 催化加氢 B 不同于苄基的是 三苯甲基 在温和的酸性条件下即可脱掉保护基 如HOAc H2O 30 或 F3CCOOH H2O 5 举 例 n该方法是利用氮原子上的孤对电子对与金属形成螯合物 n主要用来保护 和 氨基酸的胺基 例1 酪氨酸酚羟基苯乙酰化 3 与金属离子形成螯合物 例2 甘氨酸合成苏氨酸 保护基的脱除
