《药理学第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药(09级本科10.22)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药理学第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药(09级本科10.22)（117页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第四篇 心血管系统药理学 Cardiovascular pharmacology 药学院药理学教研室 刘巨源 Tel 3029101 Email liujuyuan 心血管系统药物的作用靶点 n受体 Ang AT1 等 n离子通道 钙 钠 钾 氯等 n酶 PDE ACE HMG CoA还原酶 血栓 素合成酶及凝血酶等 第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药 教学基本要求 掌握 1 掌握离子通道特性 分类及生理功 能 2 钙通道阻滞药概念 分类 药理作 用及临床应用 熟悉 钙通道阻滞药的作用机制 了解 离子通道的分子结构及门控机制 作 用于离子通道的药物 离子通道 ion channels 是细
2、胞膜中的跨膜蛋白质分子 对某 些离子能选择通透 其功能是细胞生物电 活动的基础 离子通道的分类 离子通道按激活方式分为两类 1 电压门控离子通道 膜电压变化激活的离子通道 通道开 关与膜电位和电位变化的时间有关 按通过离子命名 如Na Ca2 K Cl 通道 2 配体门控离子通道 由递质与通道蛋白上的结合位点相结合而开启 按递质或受体命名 离子通道分类 n钠通道 电压门控钠通道 n钾通道 电压依赖性钾通道 Ikr Iks Ito If 等 钙依赖性钾通道 BKCa IKCa SKCa等 内向整流钾通道 KATP KAch IK1等 n钙通道 电压门控钙通道 L N T P Q R型 配体门控钙
3、通道 IP3Rs RyRs ryanodine n氯通道 氨基丁酸受体 GABA R 快速激活延迟整流钾电流缓慢激活延迟整流钾电流瞬时外向钾电流起搏电流 大电导钙激活钾电流中电导钙激活钾电流小电导钙激活钾电流 ATP敏感钾通道Ach敏感钾通道内向整流钾通道 激活门 激活门 激活门 失活门 失活门 失活门 Na Ca2 K 静息态 失活态 激活态 复活 离子通道的门控特征 除极化 复极化 钠通道 是选择性允许Na 跨膜通过的离子通道 特点 1 钠通道均为电压门控离子通道 电压依赖性 它在去极化达到一定水平开始被激 活 通道开放产生快速Na 内流 当达到最大效应后 逐渐失活直到通道完全失活 闸门关
4、闭 2 主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导 3 存在于神经细胞 骨骼肌 心肌细胞 第一节 钠通道及其作用药物 4 心肌类钠通道又分为 1 快钠通道 激活所需电压高 失活速度快 快速Na 内流 形成心肌动作电位的0相 2 慢钠通道 激活所需电压低 失活速度慢 参与维持心肌动作电位的2相平台期 5 激活和失活速度快 快钠1 ms 慢钠10 ms内完成 6 药物 阻Na 内流 代表药 抗心律失常药等 促Na 内流 代表药 藜芦碱 乌头碱 Na K K Na K Ca2 0 1 2 3 4 快Na 慢Na 电压依赖性钠通道 钙通道结构 out in IIIIIIIV NC Na or Ca2 chan
5、nel Na Ca2 AB N C 钠通道功能 电压依赖性钠电流 Na Na Na Na Na Na 神经细胞 局部麻醉药和 抗癫痫药 心肌细胞 抗心律失常药 钠通道阻滞药 离子通道分类 n钠通道 电压门控钠通道 n钾通道 电压依赖性钾通道 Ikr Iks Ito If 等 钙依赖性钾通道 BKCa IKCa SKCa 等 内向整流钾通道 KATP KAch IK1 等 n钙通道 电压门控钙通道 L N T P Q R型 配体门控钙通道 IP3Rs RyRs n氯通道 氨基丁酸受体 GABA R 钾通道 电压依赖性钾通道 延迟整流钾电流 Ik Iks Ikr Ikur 瞬时外向钾电流 Ito
6、起搏电流 If 内向整流钾通道 内向整流钾电流 KATP KAch Ik1 钙依赖性钾通道 钙激活钾电流 ICa BKCa IKCa SKCa 第二节 钾通道及其作用药物 Na K Na K Ito Ca2 0 1 2 3 4 K Iks Ikr K Ik1 电压依赖性钾通道 NC out in K A B N N NN C C C C K K K 钾通道功能 电压依赖性钾电流 Ikr K K K 抗心律失常药 钾通道阻滞药 延长动作电位时程药物 主要抑制Ikr钾电流 延长 心肌细胞动作电位时程 降低 自律性 延长有效不应期 钾通道功能 起搏电流 If If受细胞内cAMP调节 cAMP增高
7、则If电流增 大 如Ach Iso 钾通道功能 ATP敏感钾通道 Glucose GlucoseG 6 P Metabolism Signals ATP ADP KATP Channel K Ca2 Ca2 Secretory granules 磺酰脲类口服降糖药 抑制ATP敏感钾通道 促进胰岛素分泌 ATP敏感钾通道开放剂 促进K 外流 细胞膜 超极化 降压 平滑肌 舒张 GLUT 2 钾通道功能 Ach敏感钾通道 M R Ach K Ach敏感 钾通道 Ach与M受体结合 激活 Ach敏感钾通道 K 外流 动作电位复极加快 细 胞膜超极化 自律性下降 腺苷 作用于腺苷受体 激活Ach敏感钾
8、通道 离子通道分类 n钠通道 电压门控钠通道 n钾通道 电压依赖性钾通道 Ikr Iks Ito If 等 钙依赖性钾通道 BKCa IKCa SKCa 等 内向整流钾通道 KATP KAch IK1 等 n钙通道 电压门控钙通道 L N T P Q R型 配体门控钙通道 IP3Rs RyRs n氯通道 氨基丁酸受体 GABA R 一 钙通道 电压门控钙通道 L N T P Q R型 L 型 long lasting calcium channel 是细胞兴 奋时Ca2 内流的最主要途径 分布于各种兴奋细胞 T 型 transient calcium channel 多见于心脏 传导组织 对调
9、节心脏的自律性有作用 配体门控钙通道 IP3Rs RyRs 是由于Ca2 等激活细胞器上 如肌质网和内质网膜 上的受体而引起通道开放 故称为受体门控离子通道 第三节 L 型钙通道及钙通道阻滞药 电压门控钙通道特点 1 电压依赖性 2 激活速度缓慢 为20 30ms 失活速度慢于激活为100 300ms 快Na 1ms 慢Na 10ms 故在心肌细胞 当 Ca2 通道尚未激活时 Na 通 道已经失活 因而心肌动作电位的上升相取决于Na 通道 而其后的平台期取决于Ca2 通道 3 对离子的选择性低 n 正常状态下 Ca2 通过 n 低Ca2 时 也允许Na 通过 电压依赖性钠通道 钙通道结构 ou
10、t in IIIIIIIV NC Na or Ca2 channel Na Ca2 AB N C Ca2 Ca2 Ca2 钙通道功能 电压依赖性L 钙电流 Ca2 Ca2 Ca2 心脏慢反应细胞除极 窦房结 房室结 心肌细胞收缩性 心肌细胞动作电位平 台期钙内流 平滑肌细胞紧张性 钙通道阻滞药 二 钙通道阻滞药的分类 是指选择性作用于L 型钙通道 抑制Ca2 进入细 胞内的药物 WHO分类 1987 一 选择性钙通道阻滞药 1 苯烷胺类 如维拉帕米等 2 二氢吡啶类 如硝苯地平 地平等 3 苯噻氮卓类 如地尔硫卓 二 非选择性钙通道阻滞药 1 二苯哌嗪类 如氟桂利嗪 桂利嗪等 2 普尼拉明类
11、如普尼拉明 3 其它 如哌克昔林 类别 组织 选择性 第一代第二代第三代 二氢吡啶类 动脉 心脏 硝苯地平硝苯地平a伊拉地平 氨氯地平 长效 尼卡地平非洛地平b尼伐地平 拉西地平 长效 苯噻氮卓类 动脉 心脏地尔硫卓地尔硫卓a 苯烷胺类动脉 心脏维拉帕米维拉帕米a戈洛帕米 钙通道阻滞药分类 注 a 持续释放制剂 b 延时释放制剂 Regulation of Ca2 i in Cardiac Cells 胞浆游离Ca2 升高途径 1 胞外Ca2 内流 Na Ca2 交换 Ca2 泵 Ca2 通道 2 胞内Ca2 释放 Ca2 引起的Ca2 释放 IP3 ryanodine 雷 诺停 触发的Ca2
12、 释放 Na K K Na K Ca2 0 1 2 3 4 影响收缩性的主要 因素是2相Ca2 内流 Ca2 内流 平台期延 长 收缩性 Ca2 内流 平台期缩 短 收缩性 钙通道阻滞药的作用方式 药物与离子通道的相互作用及亲和性 与通道 所处的状态和药物的理化性质有密切关系 1 亲水性分子 作用于细胞内 如 苯烷胺类 维拉帕米 1 维拉帕米与激活态的通道相结合 由L 型钙 通道进入细胞 于膜内侧结合 从而阻滞Ca2 通道 作用 2 心率越快 L 型钙通道开放次数越多 则维 拉帕米进入细胞内越多 对Ca2 通道的阻滞作用越 强 3 维拉帕米是治疗快速型 室上速 减慢 房室传导常用药物 4 作用
13、于开放状态的通道 有频率依赖性和 使用依赖性 2 疏水性分子 作用于细胞外 如 二氢吡啶类 硝苯地平 1 则与失活态的通道相结合 与钙通道细胞膜 外侧处相结合 从细胞膜外侧阻滞Ca2 通道 抑制失 活状态的通道 延长失活后恢复所需要的时间 减慢 心率 2 无频率依赖性和使用依赖性 可长期使用 3 离子通道具有电压 膜电位 依赖性 有血 管的选择性 特别是对病变血管 例 治疗量的硝苯地平 对正常血压的影响较小 对高血压病人则血压明显下降 4 动脉 心脏 降压作用强 舒张血管作用远大于心脏作用 三 钙通道阻滞药的药理学特征 一 药理作用 1 对心脏的作用 1 负性肌力作用 2 负性频率和负性传导作
14、用 3 对缺血心肌的保护作用 2 对平滑肌的作用 1 对血管平滑肌的作用 松弛 特点 扩张小动脉 扩张静脉 对痉挛性收缩的血管作用强 硝苯地平 扩冠 对不同部位的血管具有选择性 例 氟桂嗪 尼莫地平 扩脑 尼群地平 扩肾 抑制血管重构 2 对平滑肌的作用 1 对血管平滑肌的作用 松弛 2 对其他平滑肌的作用 舒张 3 其他作用 1 改善组织血流 血小板 红细胞 血液粘滞度 2 抗动脉粥样硬化 延缓粥样斑块形成 3 抑制内分泌腺 较大剂量 抑制多种激素分泌 二 药物代谢动力学 1 口服吸收率均超过90 但生物利用度低 硝苯地平 60 70 维拉帕米 10 20 地尔硫卓 20 2 血浆蛋白结合率
15、高 均在90 以上 3 药物在体内分布广泛 4 肝脏代谢 肾脏排泄 大多数普通型药物血浆半衰期较短 硝苯地平 5 h 维拉帕米 8 h 地尔硫卓 5 h 二 药物代谢动力学 研究方向 1 剂型的改革 缓释剂型 体内按一级速率释放药物 控释剂型 体内按零级速率释放药物 2 药物结构基团的改造 氨氯地平 t1 2 35 50 h 5 mg q d 拉西地平 t1 2 6 8 h 2 4 mg q d 三 临床应用 1 心绞痛 扩张冠脉 减慢心率 血压 心肌耗氧量 降低收缩性 对以冠脉痉挛为主的变异型心绞痛效果好 扩冠 三 临床应用 1 心绞痛 2 高血压 常用二氢吡啶类 可治疗轻 中 重度高血压
16、硝苯地平降压作用最强 血压水平越高 降压作用越显著 1 高血压合并冠心 硝苯地平 扩冠 2 合并脑血管病变 尼莫地平 扩脑 3 合并肾功不良 尼群地平 扩肾 4 合并心律失常 维拉帕米 抗心律失常 三 临床应用 1 心绞痛 2 高血压 3 心律失常 维拉帕米 阵发性室上性心动过速 首选 强心苷所致心律失常 消除迟后除极 三 临床应用 1 心绞痛 2 高血压 3 心律失常 4 肥厚性心肌病 抑制心肌细胞钙超载 5 脑动脉痉挛和脑卒中 尼莫地平脂溶性高 易通过 血脑屏障 扩张脑血管 6 外周血管痉挛性疾病 雷诺氏综合征等 四 不良反应 1 扩张血管过度 颜面潮红 头痛 恶心 眩晕等 体位性低血压 硝苯地平 扩血管 反射性心率 诱发心绞痛 2 心脏抑制 维拉帕米 房室传导阻滞 心动过缓 负性肌力 加重心衰 1 心律失常的发生机制 2 抗心律失常药的作用机制 3 抗心律失常药分类及各类代表药物 4 常用抗心律失常药的药理作用 作用机 制 临床应用 主要不良反应 第22章 抗心律失常药 掌握要点 第22章 抗心律失常药 Anti Arrhythmic Drugs 课程内容 l心脏的电生理学基础
