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1、生物通讯与细胞信号 转导的分子机制 1 内 容 第一节 细胞通讯 第二节 细胞信号转导的分子机制 第三节 不同受体介导的细胞信号转导通路 第四节 细胞信号转导与医学 信号受体网络应答 细胞外信号 细胞内的多种 分子的浓度 活 性 位置变化 2 u 蛋白激酶与蛋白磷酸酶 Protein Kinase and Protein Phosphatase u GTP结合蛋白 GTP Binding Protein Molecular Switchs 3 GTP结合蛋白 简称G蛋白 是一类非常重要 的细胞信号转导途径中的分子开关 结合GTP 活化形式 开放 结合GDP 非活化形式 关闭 分子内含GTP酶活
2、性 GTP结合蛋白及其调节分子 4 GTP结合蛋白异源三聚体 低分子量G蛋白 G蛋白的主要类型 small G protein 5 肾上腺素 腺苷酸环化酶 ATPcAMP R R C C C C 无活性PKA 活化PKA 磷酸化酶b激酶 糖原合酶 P P 糖原分解增加 6 肾上腺素 腺苷酸环化酶 ATPcAMP G蛋白 7 G蛋白 l一类和GTP或GDP结合 位 于胞膜胞浆面的外周蛋白 具 有信号转导功能 l由三个亚基组成 非活化形式 活化形式 8 G protein activation 9 G s PKA cAMP AC G q PLC IP3 DAG Ca2 PKC G i PKA cA
3、MP AC 10 GTP结合蛋白异源三聚体 低分子量G蛋白 11 u GTP结合形式为活性形式 GDP结合 形式为非活性形式 u 21 30 kDa 称为Ras超家族 现有50多种 u 具有GTP酶活性 12 GAP GTPase activating protein GTPase 激活蛋白 SOS Guanidine exchange factor 鸟苷酸交换因子 GEF On GTP off GDP GAP RasRas SOS GAP 13 第二节 细胞信号转导的分子机制 细胞如何接受外源信号 参与信号转导的分子种类 信号转导通路的分子开关 信号转导复合物 转录因子 14 15 蛋白复合
4、物 protein complexes or clusters 是细胞信号转导分子共同构成的基本工作场所 是信号转导过程特异性和精确性的保证 是网络性调控的基础 signalosomes transducisomes signal complex signal cassettes signaling modules 15 16 转录调控复合物 16 17 蛋白相互作用是信号转导复合物形成的基础 蛋白相互识别的结构基础 蛋白相互作用结构域 蛋白复合物的重要结构蛋白 衔接蛋白 adapter protein 支架蛋白 scaffold protein 17 18 目前已经确定的结合结构域已经超过4
5、0个 蛋白相互识别结合结构域 无催化活性 存在于多种分子 介导信号转导分子的相互识别和结合 Protein interaction domain 18 19 The SH2 Domain Src SH2 Src homology domain 2 pYEEI 19 20 The SH3 Domain Class 1 RKXXPXXP Class 2 PXXPXR Src homology domain 3 20 蛋白激酶 Btk PHTH SH3 SH2 催化区 衔接蛋白 Grb2SH3 SH2 SH3 转录因子 stat DNA 结合区 SH2TA 细胞骨架蛋白 tensin SH2PTB
6、21 22 Phosphotyrosine SH2 PTB Apoptosis DD DED CARD BH1 4 Vessicle Traffic GYF Snare VHS Phospho Ser Thr FHA WW 14 3 3 Chromatin Bromo Chromo CSD Undefined ANK ARM WD40 LIM Proline rich SH3 WW Proteolysis F box Hect RING Miscellaneous EF hand MH2 Phospholipid PH C1 C2 FYVE Dimerization PDZ SAM 蛋 白 质
7、 相 互 作 用 结 构 域 22 蛋白相互作用结构域缩写识别模体 Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模体 Src homology 3 SH3富含脯氨酸模体 pleckstrin homologyPH磷脂衍生物 Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模体 WW WW富含脯氨酸模体 23 24 蛋白相互作用是信号转导复合物形成的基础 蛋白相互识别的结构基础 蛋白相互作用结构域 蛋白复合物的重要结构蛋白 衔接蛋白 adapter protein 支架蛋白 scaffold protein 24 Grb2SH3 SH2 SH3 发挥作用的基础是结合结
8、构域 此外几乎不 含有其它的序列 不具有催化活性 功能是作为不同蛋白质相互作用的接头 募 集和组织信号转导复合物 25 26 将位于同一反应体系内 的多种蛋白分子结合在 一起的大分子蛋白 26 第二节 细胞信号转导的分子机制 细胞如何接受外源信号 参与信号转导的分子种类 信号转导通路的分子开关 信号转导复合物 转录因子 27 具有正调控作用的转录因子 组成型可调控型 发育相关信号依赖 固醇类受体超家族细胞内信号活化 潜在细胞质 内转录因子 细胞膜受体活化 细胞核内 转录因子 28 NF B 将信号转导至细胞核内 29 胞内受体介导的信号转导 膜受体介导的信号转导 30 l细胞内受体多属于转录因
9、子 l配体多为固醇类激素 维甲酸和甲状腺素等 l形成激素 受体复合 物 调节某些基因的转 录 31 高度可变区DNA结合区铰链区激素结合区激素结合区 NH2COOH 高度可变区 转录激活 DNA结合区 具有锌指结构 与DNA结合 激素结合区 与配体结合 使受体二聚化 转录激活 铰链区 与转录因子结合 触发受体向核内移动 32 核受体结构及作用机制示意图 33 DNADNA分子上能与分子上能与激素激素下游分子下游分子 转录因子转录因子 结合的 结合的 特征性特征性的的核苷酸序列核苷酸序列 激素举例受体所识别的DNA特征序列 肾上腺皮质激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 3 3 TCTTGT
10、XXXACAAGA 5 雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 3 3 TCCAGTXXXACTGGA 5 甲状腺素5 AGGTCATGACCT 3 3 TCCAGTACTGGA 5 34 胞内受体介导的信号转导 膜受体介导的信号转导 35 离子通道型受体及其信号转导 G蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导 36 离子通道型膜受体 p 离子通道型受体是一类自身为离子通道 的受体 它们的开放或关闭直接受化学配 体的控制 被称为配体 门控受体通道 ligand gated receptor channel p 配体主要为神经递质 37 乙酰胆碱受体的结构与其功能 38 p 改变细
11、胞膜电位 引起细胞去极化或超极化 p 离子通道型受体可以是阳离子通道 如乙酰胆 碱 谷氨酸和五羟色胺的受体 也可以是阴离子 通道 如甘氨酸和 氨基丁酸的受体 39 离子通道型受体及其信号转导 G蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导 40 G蛋白偶联型受体 p G蛋白偶联受体 GPCR 得名于这类受 体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白 结合 受体信号转导的第一步反应都是 活化G蛋白 41 GPCR是七跨膜受体 serpentine receptor 42 一 G蛋白的活化启动信号转导 信号转导途径的基本模式 配体 受体 G蛋白效应分子 第二信使靶分子 生物学效应 43 G蛋白循
12、环 44 二 G蛋白偶联受体通过G蛋白 第二信使 靶分子发挥作用 p 活化的G蛋白的 亚基主要作用于生成或水解细 胞内第二信使的酶 如AC PLC等效应分子 effector 改变它们的活性 从而改变细胞内第 二信使的浓度 p 可以激活AC的G蛋白的 亚基称为 s s 代表 stimulate 反之 称为 i i代表inhibit 45 G 种类 效应分子细胞内信使靶分子 asAC活化 cAMP PKA活性 aiAC活化 cAMP PKA活性 aqPLC活化 Ca2 IP3 DAG PKC活化 atcGMP PDE活性 cGMP Na 通道关闭 哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效应 46 三 胰
13、高血糖素受体通过AC cAMP PKA通路转导信号 47 促肾上腺皮质激素促黑素 MSH 促肾上腺皮质激素释放激 素 嗅觉分子 多巴胺甲状旁腺素 肾上腺素前列腺素E1 E2 胰高血糖素5 HT 1a 5 HT 2 组织胺 H2受体 生长激素抑制素 促黄体激素味觉分子 利用AC cAMP PKA转导信号的部分化学信号 48 四 血管紧张素II 受体通过PLC IP3 DAG PKC通路介导信号转导 p血管紧张素II Angiotensin II 受体亦属于G蛋白 偶联受体 但是偶联的G蛋白的亚基 为 q 通 过PLC IP3 DAG PKC通路发挥效应 49 50 乙酰胆碱 M1 光 果蝇 5
14、HT 1c ATP 促胃泌激素释 放肽 促甲状腺激素释放激素 TRH 肾上腺能激动剂谷氨酸后叶加压素 抗利尿激素 血管紧张素II 促性腺激素释 放激素 GRH 组织胺 H1受体 利用PLC IP3 DG PKC转导信号的部分化学信号 51 p 此外 由于G蛋白亚型的不同 形成多种其 他通路和效应 如PDE cGMP Na 通道信号转 导通路 PLC IP3 Ca2 CaM PK信号转导通路等 52 离子通道型受体及其信号转导 G蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导 53 54 p 酶偶联受体指那些自身具有酶活性 或者自身 没有酶活性 但与酶分子结合存在的一类受体 p 这些受体大
15、多为只有1个跨膜区段的糖蛋白 亦 称为单跨膜受体 p 酶偶联受体种类繁多 但是以具有PTK活性和与 PTK偶联的受体居多 55 英文名中文名举例 receptors tyrosine kinase RTKs 受体型蛋白酪氨酸激酶 表皮生长因子受体 胰岛素受体等 tyrosine kinase coupled receptors TKCRs 蛋白酪氨酸激酶偶联受体 干扰素受体 白细胞 介素受体 T细胞抗 原受体等 receptors tyrosine phosphatase RTPs 受体型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45 receptors serine threonine kinase RSTK 受
16、体型蛋白丝 苏氨酸激酶 转化生长因子 受体 骨形成蛋白受体等 receptors guanylate cyclase RGCs 受体型鸟苷酸环化酶心钠素受体等 具有各种催化活性的受体 56 一 Ras MAPK途径是EGFR的主要信号通路 p 表皮生长因子受体 epidermal growth factor receptor EGFR 是一个典型的受体型PTK p Ras MAPK途径是EGFR的主要信号通路之一 57 EGFR介导的信号转导过程 58 二 JAK STAT通路转导白细胞介素受体信号 干扰素 大部分白细胞介素 interlukin IL 受体属于酶偶联受体 p 通过JAK Janus Kinase STAT signal transducer and activator of transcription 通 路转导信号 p 细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在 分别转导不同的白细胞介素的信号 59 白介素介导的信号转导通路 60 三 NF B是重要的炎症和应激反应信号分子 NF B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子 广泛参与机体防御反应 组织损伤和应激 细 胞分化
