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1、解读非酒精性脂肪性肝病 1 诊断标准 2 临床诊断标准 1 肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学 诊断标准 2 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学 诊断标准 3 有代谢危险因素 代谢综合征 患者存在难 以解释的肝酶异常 血清ALT和GGT持续轻至中度升高 4 存在体重增长迅速 内脏性肥胖 空腹血糖 增高 血脂紊乱 高血压病等危险因素 5 无饮酒史或每周饮酒折含乙醇量70 为重度 视野内脂肪变的肝细胞占5 30 者仅称 为肝细胞脂肪变 10 脂肪性肝炎组织学诊断依据 1 至少5 以上的肝细胞脂肪变 2 肝细胞气球样变 3 小叶内混合性炎症细胞浸润 或小叶内炎症 重于汇管区 4 可伴有或无肝
2、细胞坏死 Mallory小体 肝窦 周纤维化 其中第1项 第3项为诊断NASH的必备条 件 NASH的分级分期标准建议参照改 良的Brunt标准 11 脂肪性肝纤维化和肝硬化 根据在脂肪性肝炎基础上 肝腺泡3区纤维化 门静脉纤维化 架桥纤维 化的程度和肝硬化的有无可将脂肪性肝炎分为4期 S1为局灶或广泛的肝腺泡3区窦周纤维化 S2为上述病变 局灶性或广泛性门脉纤维化 S3为S2病变 局灶性或广泛桥接纤维化 S4为弥漫性纤维化 假小叶 包括肝硬化合 并NASH 脂肪性肝硬化 隐源性肝硬化 12 诊断策略 13 高危人群 长期过量饮酒 肥胖症 成人57 5 74 儿童22 5 52 8 体重变化
3、近期体重变化显著 5kg 糖尿病 NIDDM40 IDDM4 5 高脂血症 20 92 为高TG血症 慢性肝损 不明原因性转氨酶轻至中度升高 90 或肝肿大 接触工业毒物及特殊药物 有机溶剂 激素 某些 抗心律失常 抗有丝分裂类药物 钙通道阻断剂 多种因素并存者脂肪性肝病的发生概率增高 肝病进展加快 14 影像学诊断 方法 B超 CT平扫 必要时加做MRI DSA MRS等检查 优点 粗略判断脂肪肝有无及其程度 反映肝 内脂肪分布类型 提示是否已发展至显性肝硬 化 明确有无肝内占位性病变 缺点 存在假阳性和假阴性 不能准确反映炎 症和纤维化及肝病的严重程度 不能提示脂肪 肝的病因 15 16
4、实验室诊断 协助判断脂肪性肝病的大致病因 GGT MCV AST ALT ASTm dTF HBV HCV感染标志 有助于明确NAFLD的具体病因及其伴随疾 病的严重程度 血糖 血脂 尿酸 血常规 铁蛋白 胰岛素抵抗指数 有助于区分NAFLD的类型及其严重程度 根据有无肝功能损害和血清纤维化指标改变 初步反映 NAFLD是单 纯性脂肪肝还是NASH 以及是否合并肝纤维化 根据有无TB PT 延长 A 判断NAFLD肝功能代偿程度 亚急性NASH或失偿期肝 硬化 肝癌 17 NAFLD的实验室改变 常见改变 血清转氨酶 ALT AST 1 GGT ALP BA HA等轻至中度升高 ICG TB
5、A PT一般正常 合并症象 50 血清铁蛋白增高 6 11 转铁蛋白饱和 度增加 但肝组织铁含量大多正常 20 可有IgA增高和ANA阳性 18 实验室改变 营养过剩 血清白蛋白 CHE LCAT BG TG 胰岛素 尿酸常升高 胰岛素抵抗指数增加 营养不良 血清白蛋白 转铁蛋白 TC等下降 并常伴有营养性贫血 19 20 是否存在酒精性肝损害 饮酒史 饮酒量和持续时间 临床表现 实验室检查 影像学表现 肝活检改变 对戒酒及再次饮酒的反应 21 提示酒精性肝损害的线索 长期过量饮酒史 2 ASTm NAFLD多小于1 3 dTF TF 13C 异酮已酸呼气试验阳性 22 酒精性肝损害的临床类型
6、 单纯酒精性肝病 酒精性肝病合并其他肝病 合并病毒性肝炎 合并非酒精性脂肪性肝病 酒精作为诱因参与肝损的发生和发展 肥胖 代谢应激 酒精 病毒感染 药物与毒物中毒 23 排除其他肝病 病毒性肝炎 血清HBeAg HBVDNA HCVRNA阳性 Wilson病 血清铜蓝蛋白 铜氧化酶 降低 角膜可见K F环 自身免疫性肝病 抗核抗体 抗肝肾 微粒体抗体 抗平滑肌抗体 抗线粒 体抗体阳性 24 病毒性肝炎与脂肪肝 Francesco N et al Hepatology2002 36 759 HBV HCV HDV感染在导致汇管区炎症的同时 可引起肝细胞脂肪变 其中以HCV感染最为明显 丙型肝炎脂
7、肪变以基因型3a感染最多见 但伴随的 肥胖特别是内脏性肥胖及DM与其脂肪变的关系可 能比病毒本身更为重要 各型病毒性肝炎病程中由于过分强调营养和休息 导致短期内体重增长或肥胖 可导致 肝炎后 脂 肪肝 25 病毒性肝炎与脂肪肝临床分型 病毒性肝炎后 脂肪肝或亚临床型嗜肝病毒感染 合并脂肪性肝炎 NASH 实质上就是NAFLD 病毒性肝炎与NASH合并存在 约占慢性丙型肝炎 的10 病毒性肝炎性脂肪肝 实质就是病毒性肝炎 主 要见于不伴有代谢综合征的HCV3a型感染的慢性 丙型肝炎患者 26 慢性HCV感染者肝细胞脂变 危险因素 27 Relationship between fibrosis
8、progression and steatosis evolution between the two biopsies in the 96 patients studied Gut 2003 52 288 292 28 Host and viral factors implicated in the pathogenesis of hepatic steatosis in chronic hepatitis C patients and possible mechanisms involved in accelerating hepatic fibrosis progression HEPA
9、TOLOGY 2001 33 1358 1364 STEATOSIS Stellate cells activation 29 HEPATOLOGY 2003 38 557 559 Obesity and Its Nurturing Effect on Hepatitis C 30 排除其他NAFL 特发性NAFLD和NASH与代谢综合征和 遗传易感性有关 确诊需排除众多因素 药物性肝病 中毒性肝病 TPN相关肝胆并发症 营养不良 减肥相关的外科手术 31 高危人群 B超和 或CT 弥漫性脂肪肝 饮酒史 有无 酒精性肝病 转氨酶异常 1 5ULN 无有 2次 非酒精性脂肪肝 随访 肝酶学异常脂
10、肪肝 肝炎 非酒精性脂肪性肝 炎 诊断流程图 代谢综合征 32 脂肪肝 肝炎肝炎病毒感 染标志阳性 病毒性肝炎 K F环 血清 铜蓝蛋白 Wilson病等先天性代谢性肝病 自身抗体阳性 自身免疫性肝病 NASH 药物和毒素 营养不良 TPN 外科手术后 特发性NASH 必要时肝活检 HIV 妊娠 Reye综合征 改变生活方 式 随访半年 33 肝活检的优点 有助于判断ALT异常的原因 发现沉默 性NASH 准确区分单纯性脂肪肝和NASH及其严重 程度 发现一些其他未曾预料到的肝病 从而 改变治疗方案 提供最佳预后信息 活检发现的严重组 织学改变可剌激患者积极纠正危险因素 34 肝活检的缺点 N
11、AFLD目前缺乏有效治疗措施 创伤性检查 需要一定检查费用 不用肝活检即可明确90 以上的ALT升 高者的病因 可能不需肝活检就能明确NAFLD的诊断 存在抽样误差和标本穿剌偏移现象 35 肝活检的指征 通过改善IR和减少腰围后肝功能仍持续 异常者 存在肥胖 糖尿病 高脂血症 高血压 等进展性肝病的众多危险因素者 存在慢性肝病症象或病人强烈要求了解 疾病严重程度时 36 治疗共识 37 治疗目标 鉴于NAFLD的主要死因为动脉硬化性血管事件和2型糖 尿病 而肝病相关残疾和死亡几乎仅见于NASH并发 肝硬化的患者 为此 首要目标为控制代谢紊乱 防治2型糖尿病和 血管事件 次要目标为逆转肝细胞脂肪
12、变 减少胆囊炎和 胆结石的发生 附加要求为防治NASH 阻止肝纤维化进展 减少肝硬化的发生 38 最初评估 是否存在相关危险因素 并证实NAFLD 诊断 单纯性脂肪肝抑或NASH 肝脏脂肪变以 及炎症和纤维化程度 代谢综合征累及的其他器官的病变状态 其他 包括家族史 环境因素 生活方式 改变 服药史 医患之间配合等方面进行 全面评估 39 治疗措施 健康宣教提高对疾病的认识 改变不良 的生活方式 控制体重 减少腰围 降低血糖和血压 调整血脂 减少或避免 二次打击 保肝药物防治 脂肪性肝炎 40 治疗方法 纠正潜在的危险因素 避免加重肝脏负担 针对肝病的药物治疗 41 纠正潜在的危险因素 控制体
13、重 减少腰围 改善胰岛素抵抗 降低血糖 调整血脂 降低血压 氯沙坦 改善血粘度 降低尿酸 抗炎 抗血板 玻立维 已酮可可碱 42 控制体重 减少腰围 NHLBI guideline 1998 对于所有病人 内脏性肥胖 超重 体重增长迅速 饮食控制 增加运动 行为治疗 BMI 30或BMI 27 危险因素 减肥药物 奥利司他 西布曲明 BMI 40或BMI 35 肥胖相关疾 病 减肥手术 胃成形手术 空回肠旁路术 43 减肥对NAFLD的影响 J Hepatol 1997 27 103 Gastroenterology2002 123 1702 肥胖性脂肪肝患者体重渐减 0 45 0 9kg w
14、k 半年内下降 10 血清转氨酶多能复常伴肝脂肪变逆转 50 患者肝内炎症和纤维化亦可改善 对于肥胖患者 减肥是单纯性脂肪肝唯一有 效的治疗选择 并为针对NASH的药物治疗 起效的前提条件 并可防止肝移植术后脂肪 肝复发 减肥还可改善胰岛素抵抗 降低血脂 血糖 及血压 减少心脑血管事件的发生 44 改善胰岛素抵抗 适应人群 T2DM IGT 空腹血糖增高 内脏性肥胖 治疗措施 减肥 包括减肥药物 二甲双胍 格列酮类 糖苷 酶抑制剂 治疗目的 防治糖脂代谢紊乱及其相关事件包括脂肪性肝病 45 调脂药物治疗 适应人群 合并高脂血症的NAFLD患者 通过改变 生活方式和 或 减肥药物3 6月以上 仍
15、表现为混合性高脂血症或高脂血症合并 2个以上危险因素者 推荐药物 贝特类 他汀类 普罗布考 用药目的 主要为防治心脑血管事件 而非促进肝内 脂肪消退和降低血清转氨酶 46 现存问题 Diabetes Metab2000 26 98 106 Gastroenterology2002 123 1702 对于肥胖患者 单纯依靠控制糖脂紊乱很少能使 脂肪肝逆转 且需警惕噻唑烷二酮类的增重问题 不伴有体重增加的隐源性脂肪肝 节食运动无助 于脂肪肝的消退 尽管肥胖是脂肪肝肯定的危险因素 但是减肥对 NAFLD的改善并不总是有效 部分患者减肥后 肝内炎症和纤维化加剧 减肥方法不当 减肥速度过快 5kg m
16、与肝组织学 恶化密切相关 中重度NASH患者尤易发生 治疗代谢综合征的相关药物可导致肝脏毒性 47 避免加重肝脏损伤 在治疗IR及其相关疾病过程中 需警 惕药物性肝损害和体重急剧下降可能 诱发的肝病恶化 应尽可能选用对肝 脏影响较小的降脂药 降糖药 降压 药 必要时预防性联合使用多烯磷脂 酰胆碱等保肝药物 一般地 每天摄入20g乙醇不会造成明显的肝脏损伤 但是对于NAFLD患 者可能没有安全的饮酒量 故应尽量减少饮酒量并尽可能戒酒 此外 应尽可能少用或不用地尔硫卓 胺碘酮 三苯氧胺 类固醇等可加 剧脂肪性肝炎的药物 48 避免加重肝脏损伤 在治疗IR及其相关疾病过程中 需警惕药物性肝损害和体重急剧下降可 能诱发的肝病恶化 应尽可能选用对肝脏影响较小的降脂药 降糖药 降压药 必要时预防性联合使用多烯磷脂酰胆碱等保肝药物 一般地 每天摄入20g乙醇不会造成明显 的肝脏损伤 但是对于NAFLD患者可能 没有安全的饮酒量 故应尽量减少饮酒 量并尽可能戒酒 此外 应尽可能少用或不用地尔硫卓 胺碘酮 三苯氧胺 类固醇等可加剧脂 肪性肝炎的药物 49 基础治疗相关药物的肝毒性 Ghali P et
