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1、DPP 4抑制剂为2型糖尿病持久 血糖控制带来新的可能 目录 uT2DM需要长期有效的控制血糖 u持久控糖面临着多重挑战 u阿格列汀和2型糖尿病的持久血糖控制 长期有效降糖可显著降低 微血管并发症和心肌梗死风险 微血管并发症风险降低 24 事件发生比例 0 0 0 8 0 6 1 0 0510152025 0 2 0 4 常规治疗 强化治疗 P 0 001 随机化后时间 年 心肌梗死风险降低 15 事件发生比例 0 0 0 8 0 6 1 0 0510152025 0 2 0 4 常规治疗 强化治疗 P 0 01 随机化后时间 年 UKPDS是一项随机 多中心 前瞻性研究 4209例新诊断的2
2、型糖尿病患者随机接受强化治疗 n 2729 肥胖患者接受二 甲双胍强化治疗 n 342 或常规治疗 n 1138 比较强化降糖与常规治疗相比对2型糖尿病患者微血管和大血管并发症的 影响 微血管并发症包括 需要激光光凝治疗的视网膜病变 玻璃体出血或肾衰 UKPDS 研究10年随访结果 ACCORD最新研究成果显示 长期有效降糖可降低缺血性心脏病风险 严格的血糖控制 HbA1c 6 0 后 5年相关心血管事件发生率显著下降 缺血性心脏病包括 致死性或非致死性心梗 冠脉血运重建 不稳定心绞痛 新发心绞痛 缺血性心脏病 任何心梗非致死性心梗冠脉血运重建不稳定心绞痛 13 16 16 19 19 中国T
3、2DM患者长期血糖控制达标率低 高蕾莉等 中国糖尿病杂志 2014 22 7 594 598 由糖尿病学分会 糖化血红蛋白监测网 项目组于 009 2012年连续 年在全国范围内选择各省 市具有代表 性的重点医院门诊就诊的T2DM患者参加本横断面研究 收集患者人口学信息 治疗方案 血糖控制情况 并填写至 监测网登记表 了解2009 2012年我国T2DM患者血糖控制状况及治疗情况变化 目录 uT2DM需要长期有效的控制血糖 u持久控糖面临着多重挑战 u阿格列汀和2型糖尿病的持久血糖控制 挑战2挑战1 挑战3挑战4 持久控糖 胰高糖素分泌增加 低血糖发生率高患者依从性差 细胞功能衰退 持久控糖面
4、临的挑战 50 细胞功能衰退是无法持久控糖的重要原因之一 细 胞 功 能 糖代谢 受损 血浆葡萄糖 mg dL 100 150 200 250 300 350 0 50 100 150 200 250 10 5051015202530 相关功能 空腹血糖 正常糖 尿 病血糖失控 餐后血糖 细胞功能 糖尿病确诊 胰岛素抵抗 血糖无法获 得持久控制 基本无变化 进行性下降 良好的 细胞功能有助于延缓胰岛素起始治疗 Saisho Y et al Endocr J 2011 58 4 315 22 起始胰岛素治疗的患者 细胞功能更差 细胞功能是胰岛素起始治疗的预测因子 细胞功能OR 95 CI P值
5、餐后CPR指数 0 45 0 37 0 56 0 001 CPR C肽免疫反应性 一项回顾性研究 纳入579例住院2型糖尿病患者 患者出院后随访至少6个月 平均随访时间为4 5年 探讨 细胞功能指标 CPR是否可以作为胰岛素起始治疗的预测因子 ADOPT研究 传统T2DM治疗无法阻止 细胞功能的减退 Kahn SE et al N Engl J Med 2006 355 2427 2443 一项多中心 随机 双盲 对照研究 4360例2型糖尿病患者随机接受罗格列酮 n 1456 二甲双胍 n 1454 或格列 本脲 n 1441 治疗 中位治疗时间4年 评估三种药物治疗的长期疗效 年衰退率 9
6、5 CI 格列本脲 6 1 6 8 5 4 罗格列酮 2 0 2 6 1 3 二甲双胍 3 1 3 8 2 5 细胞功能 HOMA2 ADOPT研究 年 100 90 80 70 60 012345 0 组间差异 罗格列酮 VS 二甲双胍 p 0 003 罗格列酮 VS 格列本脲 p 0 67 HOMA2 采用Levy等发表的改良修正版HOMA 2模型计算得到的 细胞功能评分 细 胞 功 能 DPP 4在2型糖尿病患者胰腺 和 细胞中的表达显著 减少 2016 EASD 52nd annual meeting Oral Presentation 143 一项细胞研究 人胰腺细胞来自17例非糖尿
7、病患者和16例2型糖尿病患者 进行形态学 超微结构分 析 功能分析 生存率和分子学研究 评估DPP 4在胰腺细胞中的作用 抑制DPP 4有助于减少 细胞凋亡 2016 EASD 52nd annual meeting Oral Presentation 143 一项细胞研究 人胰腺细胞来自17例非糖尿病患者和16例2型糖尿病患者 进行形态学 超微结构分 析 功能分析 生存率和分子学研究 评估DPP 4在胰腺细胞中的作用 生存率研究中 培养人 细胞 非糖尿病患者 采用细胞因子诱导产生细胞损伤 给予DPP 4抑制剂MK 0626 评估抑制DPP 4 对 细胞凋亡的影响 细胞因子 DPP 4抑制剂
8、细胞因子 DPP 4抑制剂 细胞因子 DPP 4抑制剂 细胞因子 DPP 4抑制剂 阿格列汀改善 细胞数量的减少 Zhang X Diabetes Obes Metab 2011 Apr 13 4 337 47 一项动物实验 使用阿格列汀5 15 45 mg kg连续灌胃给药10周 评估阿格列汀对糖尿病小鼠的血糖控制及胰 岛功能的影响及其可能的机制 与糖尿病模型对照组相比 P 0 05 正常对照组 糖尿病模型对照组 阿格列汀 5mg kg 阿格列汀 15mg kg 阿格列汀 45mg kg 小鼠胰岛细胞组织学分析 绿色代表 细胞 红色代表 细胞 阿格列汀促进 细胞增殖 Jurczyk A et
9、 al Diabetes Metab Syndr Obes 2013 Dec 13 6 493 9 一项动物研究 免疫缺陷的糖尿病小鼠接种人胰岛组织细胞 随机给予阿格列汀30 mg kg d n 6 或安慰剂 n 6 治疗32天 检测 细胞增殖情况 评估阿格列汀在体内对胰岛 细胞的影响 分泌胰岛素的细胞百分比 5 4 3 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 安慰剂阿格列汀 P 0 05 阿格列汀显著改善 细胞功能 Gao W et al J Endocrinol Invest 2016 Sep 39 9 1061 74 一项meta分析 纳入27项RCT研究 涉及5394例接受DP
10、P 4抑制剂 二甲双胍治疗的患者 4373例接受二甲双胍单药 治疗的患者 评估DPP 4抑制剂 二甲双胍 vs 二甲双胍单药治疗的疗效 安全性和对 细胞功能的影响 研究或 亚组分析 HOMA 平均差异95 CI HOMA 平均差异95 CI DPP 4i 二甲双胍二甲双胍 均值例数均值例数 阿格列汀 Defronzo 2012 Pratley 2014 Seino 2012 总体 95 CI 17 81122 0 9211818 73 4 36 33 10 20 69914 1986 50 4 15 8 85 6 46960 341006 12 1 43 10 81 3173166 94 3
11、81 10 07 二甲双胍更优DPP 4i 二甲双胍更优 50 2525050 总体效果 P 0 0001 2型糖尿病患者 细胞显著增多 细胞显著减少 Yoon KH et al J Clin Endocrinol Metab 2003 May 88 5 2300 8 P 0 05 vs 无胰腺相关疾病和良性或恶性胰腺肿瘤 无糖尿病 一项临床研究 胰腺组织取自9例无胰腺相关疾病的器官捐献者 对照1组 25例2型糖尿病患者 2型糖尿病组 以及10例年龄BMI匹配的无糖尿病良性或恶性胰腺肿瘤患者 对照2组 分析2型糖尿病患者 和 细胞的变化 胰 高 糖 素 2型糖尿病患者胰高糖素分泌增加 Meng
12、e BA et al Diabetes 2011 Aug 60 8 2160 8 空腹餐后 p 0 05 各时间点组间差异 一项临床研究 12例2型糖尿病患者和13例非糖尿病受试者 检测空腹和测试餐后相关指标 探究2型糖尿病患 者胰高糖素分泌是否发生变化 2型糖尿病患者 正常受试者 胰高糖素 pmol l 总体组间差异 P 0 0076 0102030405060 0 2 4 6 8 10 12 14 16 时间 min 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0306090 120 150 180 210 240 胰高糖素 pmol l 总体组间差异 P 0 0076 时间 min 胰
13、高 糖 素 阿格列汀抑制胰高糖素分泌 Eliasson B et al Diabetologia 2012 55 4 915 925 1012345678 0 5 10 15 20 25 胰高糖素 ng L 时间 h 一项随机 双盲 安慰剂对照研究 71例2型糖尿病患者随机分为安慰剂组 n 24 阿格列汀25mg组 n 25 阿格列汀 25mg 吡格列酮30mg组 n 22 于基线 治疗4周和16周给予高脂测试餐 评估阿格列汀单药以及联合吡格列酮治疗对高脂 测试餐前后富甘油三酯脂蛋白的影响 p 0 05 p 0 01 p 0 001 vs 安慰剂 阿格列汀 25mg n 25 安慰剂 n 24
14、 P 0 05 P 0 05 低血糖影响患者HbA1c达标率 Lopez JM et al Patient Prefer Adherence 2014 May 8 8 683 92 数据来自美国国家健康调查 NHWS NHWS是一项基于互联网的横断面调查 本研究针对其中的7239例服用降糖药物的 成年2型糖尿病患者进行分析 从患者的角度探究低血糖对2型糖尿病患者生活质量 工作能力以及治疗依从性的影响 近期发生低血糖 入组前3个月内发生低血糖 过往发生低血糖 发生过低血糖 但入组前3个月内未发生低血糖 P 0 05 P 0 05 低 血 糖 中国2型糖尿病患者低血糖发生率高 屈丹等 中国慢性病预
15、防与控制 2015 23 8 602 604 一项横断面调查研究 对4358例中国门诊2型糖尿病患者进行问卷调查 了解6个月内患者低血糖发生情况 低血糖 血糖 3 9mmol L 伴有或不伴有低血糖症状 低 血 糖 阿格列汀不增加低血糖风险 Goo en K et al Diabetes Obes Metab 2012 Dec 14 12 1061 72 一项荟萃分析 纳入67项RCT研究 入选标准为双盲 随机 安慰剂或阳性对照 随访 18周的2型糖尿病安全性 研究 比较安慰剂与DPP 4抑制剂 在联合胰岛素或磺脲类治疗时发生低血糖风险的差异 结果显示利格列汀和 西格列汀联合胰岛素或磺脲类治疗
16、时 低血糖风险增加 亚组 试验组 事件 安慰剂 组事件 RR 95 CI 0 01 0 1 1 10 DPP 4抑制剂更好安慰剂更好 阿格列汀 121 42 1 13 0 82 1 55 利格列汀 189 43 1 50 1 11 2 04 西格列汀 77 29 2 63 1 75 3 96 维格列汀 88 73 1 07 0 81 1 43 沙格列汀 24 25 0 96 0 60 1 54 不同DPP 4抑制剂的低血糖风险 0 11 10100 OR值 依从性显著影响HbA1c达标率 de Pablos Velasco P et al Clin Endocrinol Oxf 2014 Jan 80 1 47 56 依 从 性 OR 95 CI P值 年龄0 98 0 97 0 99 0 001 糖尿病病程1 02 1 00 1 03 0 017 用药依从性差3 98 2 63 6 03 0 001 生活方式干预依从性差2 16 1 74 2 67 0 001 HbA1c控制目标11 29 8 79 14 52 0 001 未达到HbA1c 7 的影响因素 一项临床调查研究
