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1、从平稳性与安全性 选择高品质降压药物 长效CCB的优势 徐安定 脑科学研究所 附属第一医院神经内科 脑卒中死亡率与血压 256 128 64 32 16 8 4 2 1 0 256 128 64 32 16 8 4 2 1 0 脑卒中死亡率 绝对危险度和95 CI 708090100110120140160180 舒张压收缩压 脑卒中死亡率 绝对危险度和95 CI 危险年龄 岁 80 89 70 79 60 69 50 59 危险年龄 岁 80 89 70 79 60 69 50 59 舒张压水平 mmHg 收缩压水平 mmHg Lewington S et al Lancet 2002 36
2、0 1903 13 卒中患者需要降压达标 对于伴有脑血管疾病的高血压患者 在降压达标的同时还应兼顾 平稳与安全 平稳性与安全性 降压药物需要长期甚至终身服用 因此其平稳 性和安全性对于患者来讲至关重要 是体现降压 药物品质之高低的两个重要指标 平稳性可以减少药物的不良反应和心血管病事 件 安全性则是选择药物的基本要素 降压药物能否平稳降压以及是否安全 取决于 药物的理化特性和制剂工艺 还必须有循证医学 的证据 评价药物平稳性的指标通常有 药物的谷峰比 TP比率 药物的平滑指数 SI 晨峰控制能力 T P比率 FDA评价降压 药物疗效持久的金指标 FDA抗高血压药物指南建议 降压药物经安慰剂 校
3、正后的T P比率不应小于50 66 T P比率越接近1越理想 T P比率高能够减少血压变异性并降低由血压导致 的致死率 Rockville MD US Food and Drug Advisory Administration 1988 Meredith PA Elliott HL J Cardiovasc Pharmacol 1994 23 Suppl 5 S26 30 T P比率计算方法 Schweiz Med Wochenschr 2000 130 Nr 9 峰值 谷 峰比率 给药 下次给药 安慰剂 血压 谷值 药物 给药后时间 一些常用降压药物的TP比值 1 J Hypertens S
4、uppl 1994 Jul 12 5 S23 7 2 European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57 Number 11 2002 1 3 American Journal of Hypertension Volume 9 Number 7 July 1996 pp 633 643 11 硝苯地平控释片1 氨氯地平2 非洛地平缓释片3 贝那普利3 0 20 40 60 80 100 120 30 45 40 56 56 109 3 98 6 40 收缩压 舒张压收缩压 舒张压收缩压 舒张压收缩压 舒张压 FDA对T P比 的最低要求 Pa
5、rat et al J Hypertension 1998 BP mmHg H SD 3 7 H 8 6 SD 2 3 h 均值 服药后时间 小时 平滑指数 smoothness index SI 降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均 值 H 与其标准差 SD 每小时降压幅度与 H差值的均值 的比值 平滑指数 SI 是评价药物疗效平稳的另一项重要指标 SI 越高 药物24 小时降压效果越平稳 一些常用降压药物的SI 硝苯地平控释片1 缬沙坦2 氨氯地平3 非洛地平4 3 743 77 1 22 1 151 12 0 92 0 8 0 7 0 1 2 3 4 收缩压 舒张压收缩压 舒张压收缩
6、压 舒张压收缩压 舒张压 1 Chin J Clin Pharmacol Ther 2001 6 2 2 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul 14 13 3 Chinese Journal of Meddicinal Guide 2005 Volume 7 No 5 Serial No 40 4 Drugs Aging 2002 19 7 541 51 Muller et al N Engl J Med 1985 313 1315 1322 Marler et al St
7、roke 1989 20 473 476 血压晨峰 与卒中 心梗事件显著相关 血压晨峰 6 000 0012 0018 00 时间 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 脑血管事件 2小时 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 心梗发生例 小时 卒中事件 n 1 167 心梗事件 n 2 999 i TECHO试验 硝苯地平控释片控制 清晨血压疗效优于氨氯地平 硝苯地平控释片组氨氯地平组 P 0 05 Vs 氨氯地平 血压 mmHg 60 80 100 120 140 160 133 81 131 80 收缩压 舒张压 Munekazu R
8、yuzaki Hidetomo Nakamoto Eiichi Nishida et al J Hypertens 25 2352 2358 各种剂型对平稳性和安全性的影响 长半衰期的药物有一个潜在的问题 由于它在体内 消除缓慢 因此用于肝肾功能损害等患者时可能会发 生药物蓄积 进而不良反应增多 缓释制剂采用的是非恒速的一级释放模式 血药浓 度在达峰之后即缓慢下降 且最后阶段的血药浓度往 往不足以有效降压 不良反应较普通制剂略少 控释制剂能够真正做到平稳降压 且长期使用体内 无蓄积 减少了不良反应 不同制剂多次给药的药 时曲线示意图 时间 小时 247248 血 药 浓 度 0 控释制剂 长半
9、衰期药物 缓释制剂 给 药 给 药 给 药 中毒浓度 最低有效浓度 降压药物的安全性 在六大类降压药中哪类药物的安全性最佳 药物联合是否可以降低不良反应 同类药物的安全性是否有差异 CCB的耐受性最好 2007年ESC指南 CCB无强制禁忌症 2007欧洲指南 CCB推荐适应症 钙拮抗剂 二氢吡啶类 LVH 颈动脉 冠状动脉粥样硬化 卒中 心绞痛 外周血管疾病 单纯收缩期高血压 老年人 代谢综合征 妊娠高血压 黑人高血压 注 黄色字体为与2003年ESC ESH指南相比较 新指南增加 的推荐适应症 Giuseppe Mancia Co Chairperson Guy De Backer et
10、al European Heart Journal 2007 28 1462 1536 ACTION试验 证实了CCB的安 全性 推翻了对CCB的质疑 Poole Wilson PA et al Lancet 2004 08 31 危险人数 硝苯地平控释片组 对照组 拜新同治疗冠心病的 安全性和有效性得以证实 硝苯地平控释片的安全性与安慰剂相当 INSIGHT试验 与CCB相比 利尿剂显著增加代谢相关不良反应 Morris J Brown Christopher R Palmer Alain Castaigne et al Lancet 2000 356 366 72 ASCOT BPLA 不
11、良反应 CCB明显低于 阻断剂 Lancet 2005 366 895 906 JIKEI Heart ARB与其它药 物的安全性相当吗 Lancet 2007 369 1431 39对照组 非ARB降压药物 ACEI与ARB的不良反应 结果 雷米普利 替米沙坦 联合用药 P值 替米沙坦 vs 雷米普利 P值 联合用药 vs 雷米普利 低血压1 72 74 8 0 001 0 001 晕厥0 20 20 30 490 03 咳嗽 4 21 14 6 0 0010 19 腹泻0 10 20 50 20 0 001 血管性水肿0 30 10 20 010 30 肾损伤 0 70 81 10 46
12、0 001 ACEI组咳嗽 血管性水肿出现更多 ARB组低血压出现更多 联合用药组 低血压 晕厥 腹泻 肾损伤出现更多 Yusuf S et al N Engl J Med 2008 358 1547 1559 FEVER研究 CCB 利尿剂 vs 安慰剂 利尿剂 不良反应率基本相当 除面部潮红与踝部水中外 CCB组其它不良反应与安慰剂组无统计学差异 注 非洛地平组 非洛地平 小剂量利尿剂 安慰剂组 安慰剂 小剂量利尿剂 Journal of Hypertension 2005 Vol 23 No 12 NICE combi研究 CCB ARB vs ARB加量 不良反应 显著减少 Journ
13、al of Hypertension 2005 Vol 23 No 2 NORDIL研究 CCB与利尿剂 阻断剂的不良反应率相当 p 0 001 p 0 006 The Lancet Vol 356 July 29 2000 不同CCB之间的安全性也是有差别的 硝苯地平控释片 非洛地平 6 6 13 6 0 9 5 5 0 4 8 12 16 水肿头痛心悸 心动过速 6 6 13 6 Roberta Romito Maria Ida Pansini Francesco Perticone et al J Clin Hypertens 2003 5 249 253 LEAD研究 硝苯地平控释片水肿发生率低于氨氯地平 5 15 20 25 30 0 拜新同 组 60mg 氨氯地平组 10mg 水肿发生率 N 1 390 15 24 Messerli FH Oparil S Feng Z Am j Cardiol 2000 Dec 1 86 11 1182 1187 总 结 卒中患者在降压达标的同时应兼顾安全 性与平稳性 平稳的降压药物应具有高的TP比值 SI 和较好的晨峰血压控制能力 CCB的安全性在各类降压药物中最优 亦可做为联合用药的基础 谢 谢
