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1、胰岛素治疗胰岛素治疗 1 胰岛素自胰岛素自19221922年起应用于人类糖尿病年起应用于人类糖尿病 已获得了巨大的成功已获得了巨大的成功 但直到近期胰岛但直到近期胰岛 素治疗存在着一些不容忽视的事实素治疗存在着一些不容忽视的事实 1 广泛采用的外源性胰岛素进入血循环的方式 如经 皮下 是错误的 缺少邻分泌 自分泌和胞内分 泌的影响 2 即使为速效胰岛素 餐前30分iH 也比内生胰岛素 高峰出现的晚 恢复至基线水平的时间也晚 不 能于餐后迅速形成肝胰岛素化 易导致高胰岛素血 症 3 外源性胰岛素处于非绝对生理溶液中 易形成二聚 体和多聚体 导致吸收延迟和免疫原性增加 2 胰岛素治疗的最终目的 A
2、 尽可能模拟内生胰岛素的生理分 泌和作用方式 B 恢复正常的血糖水平 C 抑制酮体的产生 D 保护病人的健康和生命 3 一 胰岛素制剂一 胰岛素制剂 1 传统胰岛素制剂的发展史 l最初由猪或牛胰腺的粗制剂经乙醇提取和酸沉淀而 制成胰岛素初制剂 l在上述过程中加入痕迹量的Zinc 则形成了第一代 短效 锌结晶 胰岛素 l将胰岛素初制剂与鱼精蛋白 protamin 结合 形 成了在生理PH条件下可溶性差 吸收缓慢 稳定的 鱼精蛋白胰岛素 后者溶液中再加入Zinc后 则形 成更稳定的鱼精蛋白锌胰岛素 PZI l如果使鱼精蛋白以化学计量的比例存在 又形成了中 性 低 鱼精蛋白锌胰岛素 亦称NPH 其高
3、峰时 间6 10h 持时13 18h 至今广泛应用 4 l慢胰岛素 Lente Ins 指在无 protamin情况下 将锌结晶胰岛素置于醋酸缓冲液中 形成体液 中溶解度差 皮下注射后持时长的胰岛素 剂型包括 1 半慢胰岛素 semilente Ins 作用时间长于普通 胰岛素 2 超慢胰岛素 ultralente Ins 属于传统意义上作用 时间最长的Ins 商业的Lente Ins 70 ultralente Ins 国内无产品 30 semilente Ins 作用时间与NPH相似 5 2 2 动物胰岛素动物胰岛素 其应用逐渐成为历史其应用逐渐成为历史 l猪 Porcin Ins与人In
4、s相差1个氨基酸 l牛 Bovine Ins与人 Ins相差3个氨基酸 l动物Ins的限制或缺点 a Allergy 由制剂中杂质或Ins本身引起 b 免疫性抵抗 或耐药性 增加了Gamma Globulin 可能 为IAA 影响了Ins的活性 c 各种市品吸收率不同 d 局部皮肤或脂肪组织的不良反应 6 3 3 人胰岛素人胰岛素 8080年代初被合成年代初被合成 其市品不断被改善其市品不断被改善 A 用重组DNA技术先合成A链B链 然后重组形成完整人 胰岛素 B 用苏氨酸 threonine 取代猪的B30位上的丙氨酸 alanine 形成半合成人Ins C 用拷贝Proinsulin全长的
5、CDNA转染Ecoli 转录翻译后 纯化 酶法产生Ins和c肽 此法确保了Ins自然的三维结构 4 人胰岛素衍生物 详后 7 二 胰岛素的药效动力学特征二 胰岛素的药效动力学特征 概述 l与临床密切相关的是胰岛素的起效时间 峰时和持 续时间 l由于毛细血管的屏障作用 通常普通胰岛素在血浓度 出现后约20分起效 l8小时Euglycemic Clamp Method是判定Ins制剂效果 的可靠方法 即在普通Ins12u iH后 8小时内为维持血 糖正常所需的葡萄糖输入速率 mg min kg l影响Ins制剂效果判定的因素 拮抗激素 Glucagon EpinephrinCortisol GH等
6、 注射部位 水化状态 剂量和浓度 身体的活动 8 胰岛素的生理分泌和糖尿病病人分泌胰岛素的生理分泌和糖尿病病人分泌 异常的特征异常的特征 正常人 基础Ins水平为5 20 IU ml 对血糖具有紧张性调节 使FBG保 持在3 8 6 1mmol L的范围内 9 餐后应答性分泌的特点 1 分泌早 头期 胃期分泌 2 高峰时间 30 60分 较血糖高峰提前 15分钟出现 3 峰值介于80 120 IU ml 4 恢复快 餐后2h基本恢复至空腹水平 10 1型DM病人 基础值低 饭后Ins分 泌不增加或极轻微 增高 呈低平曲线伴 血糖高 11 2型DM病人 基础Ins值正常或增高 餐后 1分泌反应晚
7、且峰值时延迟 餐后早期高血糖 2峰时一般不低 3恢复慢 部分病人于饭后后期低血糖 如病程足够长 2型DM病人基础和餐后Ins分 泌有逐渐向1型DM分泌特征过渡的倾向 12 根据药效动力学分类根据药效动力学分类 1 短效 普通 Ins 正常人进餐后血Ins由基础状态下的 5 20 IU ml升至80 120 IU ml 30 60分 起效 时间 15 60min peak 2 4h 短效胰岛素皮 下注射后 持时5 8h 因此 皮下注射普通胰岛素与生理性Ins 的分泌是不同的 应饭前30 60min皮下注射 13 2 中效胰岛素 NPH 和Lente 人NPH的作用时间短于动物NPH 故FBG 和
8、HBAIC较高 应于睡前给药 使其峰值接 近凌晨GH高峰 以克服down phenomenon 起效 2h 峰值5 7h 持续时间13 20h 人Lente Ins的药效特点与人NPH Ins相似 14 3 长效胰岛素 Ultralente Ins 人的与动物制剂之间的比较 人ultralente Ins 动物ultralente Ins 高峰时间 8 12h 无高峰 持续时间 短 20h 长 可达32h 结论 与NPH作用相似 每日1次注射 每日需2次注射 但常需于饭前补 人ultralente 每日 注普通Ins 2次效果优于人 Lente 15 4 胰岛素混合制剂30R和50R l普通I
9、ns可与Lente或ultralente Ins制剂中的过量锌结 合 影响起效时间 即刻混合时也发生 ADA建议 一般不宜两者混合使用 l普通Ins与NPH混合时 起效时间峰时和活性不受影 响 即使在使用前长时间混合 这种混合形式已广 泛应用和商业化 l30R或50R可能并不完全适宜于1型糖尿病病人 一 般更适于2型糖尿病人伴视力改变或运动障碍者 16 5 胰岛素的衍生物 类同物 1 短效胰岛素的类似物 在Ins B链C末端部分氨基酸结构具有一 种易于形 成二聚体进而形成多聚体的趋 向 而只有单体或二聚体的Ins才能被吸 收 17 胰岛素的结构胰岛素的结构 SSA链 B链 GLyLIeValG
10、luGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn 1510 15 21 PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyr Cys LeuVal Cys Gly Glu Arg Gly PhePheTyrThrProLysThr 15 1015 20 25 30 S S S S 18 合成Ins衍生物的目标 l 使Ins处于单体状态 l 使Ins的生物活性不减弱 19 Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val L
11、eu His Ser Gly Cys Leu HisGlnAsnValPhe B1 A21 B28B30 A1 Asn Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Lie SerThr Cys Gln Glu Val Lie Cys Cys Cys Cys Pro Thr Lys ProAsp 诺和锐TM 20 天门冬胰岛素类似物天门冬胰岛素类似物 Thr Lys Asp Thr Tyr Phe PheGly Arg Glu Gly Glu Cys Val Leu Tyr Leu Ala Val Leu His Ser Gly Cys Leu HisGlnAsnValPhe
12、B1 AsnCys Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser CysIleSer Thr Cys Cys Gln Glu Val Ile Gly A21 A1 B28 B30 Asp Pro 21 Insulin lisproInsulin lispro的特点 的特点 l降低了二聚体形成的可能性 生物效应不受影响 与普通人Ins相当 l由于dimer减少 吸收加快 便于餐前即刻使用 l起效15min 峰时30 90min 峰值比普通Ins高2 3倍 持时4 5h 作用更接近人体Ins的分泌和作用方 式 l与IGF 1受体亲和力增加50 60 但对乳腺上皮 的刺激作用无明显
13、增加 22 l二聚体或多聚体减少 免疫原性或耐药机会 适用于对普通Ins免疫性 l其结构变化使其与 耐药 如IAA滴度高者 Ins抗体结合的可能性 l对肝葡萄糖的产生抑制更明显 l对饭后早期血糖控制好 但饭后后期血糖可略高 Ins lispro对碳水化合物含量高的饮食效果好 对含量低者易出现饭后早期低血糖 23 2 2 长效胰岛素的类似物 长效胰岛素的类似物 理论基础 1 传统的中长效Ins难以模拟正常的基础胰 岛素分泌 2 理想的基础胰岛素应 A 无峰吸收 血浆浓度稳定 B 稳定的生物利用度和较长的半衰期 C 每日用药一次 24 lHOE901 21A Gly 30Ba L A2g 30Bb
14、 L Arg Human Insulin Frankfurt Germany 现称为 glargine胰岛素 这种衍生物是由InsB链C端加 上两个精氨酸残基以及A21的Asparagine 天冬 氨酸 被Glycine 甘氨酸 取代所致 这种修饰使 其等电点偏酸 在生理环境下不易水解 注射后 在皮下形成沉淀 缓慢溶介吸收 导致超过24h Ins恒定 无峰释放 glargine每日1次与NPH每 日2次的血糖控制相当 此外该组较少发生低血 糖 体重增加也不明显 单用时可能对饭后高血 糖控制较差 25 其它胰岛素给药方式其它胰岛素给药方式 1 Jet Injector 用高压将含Ins的细数 0
15、 008inch 注入皮下 2 鼻粘膜给药 起效 10 20分 快 生物可 用度低 常需U200 U400 影响因素多 粘 膜炎症 湿度等 3 口服胰岛素 关键是Ins的包装能使其到 达十二指肠 如将Ins量脂质体中 这方面信息 尚少 4 经肺吸收胰岛素 优点 无痛 不需助吸 收剂 起效快 缺点 吸收率变异大 受 吸烟和呼吸道疾病的影响 26 胰岛素治疗胰岛素治疗 问题与答案问题与答案 l为什么需要胰岛素治疗 Why 理论基础 l何时应采用胰岛素治疗 When 适应征 l何种胰岛素应用被采用 What 胰岛素的种类和特征 l怎样应用胰岛素 How 临床原则 27 理论基础 1 胰岛素是一种生理
16、激素 2 胰岛素调节 降低 血糖作用是独挡一面的 3 即使是2型DM病人 血糖控制理想 随着病 程的延长 胰岛B细胞的功能也是逐渐降低 的 或者可以说活性 真 胰岛素与胰岛素原 的比例是逐渐降低的 UKPDS 4 强化血糖控制确实可以有效预防或降低糖 尿病并发症 DCCT或UKPDS 28 Holman RR Diabetes Res Clin Pract 40 Suppl l S21 S25 1998 UKPDSUKPDS中的中的 细胞功能细胞功能 确诊后年数 细胞 功能 12 10 8 6 4 202 46 0 20 40 60 80 100 29 适应征 l1型DM病人 l糖尿病急性并发症 DKA HHDC LA l2型DM合并严重感染 消耗性疾病 糖网病肾病 神 经病变 严重躯体疾病如AMI和中风 l围手术期 l妊娠和分娩时 l经饮食和口服药物治疗仍不能有效控制血糖的2 型DM病人 l继发于胰腺手术的DM病人 30 胰岛素治疗的原则胰岛素治疗的原则 A 应当向病人提供衡定的饮食或热卡摄入 B 病人的活动应当规范 C 尽可能让病人了解胰岛素的来源和剂型以及同 剂型不同给药途径的作
