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1、蛋白类药物蛋白类药物蛋白类药物蛋白类药物 现状和未来发展趋势现状和未来发展趋势现状和未来发展趋势现状和未来发展趋势 1 蛋白类药物 蛋白药物现状蛋白药物未来 蛋白药物概述 2 蛋白类药物 1 1 蛋白类药物优势 1 2蛋白类药物面临的问题 u 高活性 高特异性 低毒性 u 生物功能明确 u 有利于临床应用 u 安全性和利用效率较低 免疫原性 肾消除作用 u 生物活性不稳定 pH值 离子强度 温度 u 大多数蛋白质类药物仍局限于静脉 皮下和肌肉注射等侵入 式给药方式 生产 贮运成本高 易传染疾病 半衰期短 3 蛋白类药物 1 3 蛋白类药物的分类 细胞因子 Cytokine 由免疫细胞及相关细胞
2、产生的一类调节细胞功能的高活 性 多功能多肽分子 不包括免疫球蛋白 补体和一般生 理性细胞产物 酶类 Enzyme 催化特定化学反应的蛋白质 RNA或其复合体 具有催化 效率高 专一性强 作用条件温和等特点 抗体 Antibody 机体的免疫系统在抗原刺激下 由B淋巴细胞或记忆细胞 增殖分化成的浆细胞所产生的 可与相应抗原发生特异性 结合的免疫球蛋白 疫苗 Vaccine 用细菌 病毒 肿瘤细胞等制成的可使机体产生特异性免 疫的生物制剂 4 蛋白类药物 蛋白药物概述蛋白药物未来 蛋白药物现状 5 2 1 细胞因子类药物 细胞因子主要生物活性 造血细胞刺激剂 炎症反应的促进剂 细胞凋零诱导剂 免
3、疫应答调节剂 细胞因子 Cytokine 参与非免疫系统的功能 6 IL 白细胞介素 IL 2 目前多将IL 2与LAD TIL 合用治疗实体瘤 或与干扰素合 用治疗感染性疾病 IL 3 主要试用于原发性或继发 性骨髓造血功能衰竭患者的中性 粒细胞或血小板减少症 IL 11 主要用于多种情况引起 的血小板减少症 IL 18 进行抗肿瘤 抗过敏 抗 病毒 抗结核分枝杆菌及抗自身 免疫疾病的临床试验 IL 21 针对肾细胞癌患者和恶性 黑色素瘤患者的I期临床试验提示 IL 21用于治疗肿瘤可能是安全 的 IL 1 4 6 临床试验主要在抗肿 瘤治疗 炎症 自身免疫系统疾 病等方面 2 12 1 细
4、胞因子类药物细胞因子类药物 7 TNF 肿瘤坏死因子 TNF 单核 巨噬细胞分泌 又称恶液 质素 u1975年 Carswell发现一种可致肿瘤快 速出血坏死的物质 u1996年Eggermont用TNF 治疗高分级 软组织肉瘤患者 取得巨大成功 u肿瘤微环境中一定量的TNF 可以促进 肿瘤的生长和扩散 机制不明 u具有严重不良反应 局部治疗 TNF 活化的T淋巴细胞分 泌 2 12 1 细胞因子类药物细胞因子类药物 8 IFN 干扰素 IFN 白细胞干扰素 国际公认治疗毛细胞白 血病首选药物 治疗慢性粒细胞白血病 治疗 乙型肝炎的一线药物 IFN 成纤维干扰素 抑制多发性硬化症恶化 的药物
5、IFN 1b最早被FDA批准使用 IFN 免疫干扰素 治疗慢性乙型肝炎 治疗 儿童病毒性脑炎 2 12 1 细胞因子类药物细胞因子类药物 9 CSF 集落刺激因子 G CSF 粒细胞CSF 促进骨髓移植 肿瘤 白血病化疗后中性粒细胞升高 Amgen的 Neupogen Neulasta rDNA G CSF M CSF 巨噬细胞CSF Multi CSF 多重集落刺激因子 2 12 1 细胞因子类药物细胞因子类药物 10 国内生产企业国内生产企业产品名称产品名称 CSF CSF 北京双鹭北京双鹭立生素立生素 上海三维上海三维赛格力赛格力 协和发酵麒麟协和发酵麒麟惠尔血惠尔血 北京四环北京四环欣
6、粒生欣粒生 深圳新鹏深圳新鹏瑞血新瑞血新 齐鲁齐鲁瑞白瑞白 山东泉港山东泉港泉升泉升 哈药集团哈药集团里亚金里亚金 石药集团石药集团津恤力津恤力 长春金赛长春金赛金磊赛强金磊赛强 江苏吴中医药集团江苏吴中医药集团洁欣洁欣 华北制药金坦生物华北制药金坦生物吉赛欣吉赛欣 厦门特宝厦门特宝特尔津特尔津 国内生产企业国内生产企业产品名称产品名称 CSF CSF 杭州九源杭州九源吉粒芬吉粒芬 安徽江中高邦安徽江中高邦吉爱姆吉爱姆 辽宁卫星制品研究所辽宁卫星制品研究所惠尔血惠尔血 北京北医联合药业北京北医联合药业欣粒生欣粒生 海南通用同盟药业海南通用同盟药业尤尼芬尤尼芬 长春生物制品研究所长春生物制品研究
7、所赛皑尔赛皑尔 中国医学科学院生物研中国医学科学院生物研 究所究所 吉洛因吉洛因 佛山瀚宇佛山瀚宇格宁格宁 广州白云山拜迪广州白云山拜迪 石药集团百克石药集团百克津优力津优力 成都生物制品研究所成都生物制品研究所保力津保力津 山东科兴山东科兴白特喜白特喜 2 12 1 细胞因子类药物细胞因子类药物 11 其他细胞因子 EPO 促红细胞生成素 治疗慢性肾功能衰竭 引起的贫血 治疗HIV感染患者 结缔组织病贫 血 癌性贫血 Amgen的Epogen 强生的 Procrit Eprex SCF 干细胞因子 重要造血因子之一 LIF 白血病抑制因子 抑制胚胎干细胞体外分 化 维持其传代和多能性 VEG
8、F 血管内皮生长因子 FGF 成纤维细胞生长因子 PDGF 血小板源生长因子 2 12 1 细胞因子类药物细胞因子类药物 12 1 酶替代治疗 2 胃肠道疾病治疗 3 炎症治疗 4 抗凝溶栓治疗 5 治疗癌症 酶类 药物 腺苷脱氨酶 葡萄糖 脑苷酶 半乳糖苷酶 2 22 2 酶类药物酶类药物 Adagenl 腺苷脱氨酶类 药物 是一种与机体细 胞免疫活性有重要关系 的核酸代谢酶 若体内缺乏可导致核酸 代谢障碍 影响到胸腺 的发育 从而引起免疫 功能缺陷 13 1 酶替代治疗 2 胃肠道疾病治疗 3 炎症治疗 4 抗凝溶栓治疗 5 治疗癌症 酶类 药物 胰酶 胃蛋白酶 纤 维素酶 脂肪酶 木 瓜
9、蛋白酶 2 22 2 酶类药物酶类药物 Phenylase 苯基丙氨酸裂 解酶类药物 口服治疗 苯丙酮酸尿症 PKU PKU是一种先天性代谢 异常 是由于体内缺失 了可将苯基丙氨酸转化 为酪氨酸的苯基丙氨酸 羟化酶引起的 14 1 酶替代治疗 2 胃肠道疾病治疗 3 炎症治疗 4 抗凝溶栓治疗 5 治疗癌症 酶类 药物 溶菌酶 胰凝乳蛋白 酶 菠萝蛋白酶 胰 蛋白酶 2 22 2 酶类药物酶类药物 蛋白酶作为消炎剂使用 最初是在1952年由 Znnerfield用胰蛋白酶静 脉注射 治疗静脉血 栓 经过试验后 却发 现对炎症有作用 15 1 酶替代治疗 2 胃肠道疾病治疗 3 炎症治疗 4 抗
10、凝溶栓治疗 5 治疗癌症 酶类 药物 链激酶 尿激酶 纤溶 酶 抗凝血酶III 组织 纤溶酶原激活剂 米曲 去纤酶 蛇毒去纤酶 纳豆激酶 蚓激酶 蛋 白质C 2 22 2 酶类药物酶类药物 Activase 阿替普酶 是 一种重组组织型纤维蛋 白溶酶原激活物 第一种获得FDA批准的 重组酶类药物 用于治 疗由冠状动脉阻塞引起 的心脏病 16 1 酶替代治疗 2 胃肠道疾病治疗 3 炎症治疗 4 抗凝溶栓治疗 5 治疗癌症 酶类 药物 天冬酰胺酶 谷氨酰 胺酶 神经氨酸苷酶 2 22 2 酶类药物酶类药物 Oncasparl 聚二乙醇化天 冬酰胺酶 用于临床治 疗小儿急性淋巴细胞白 血病 利用该
11、酶选择性地消耗 某些类型瘤组织的营养 成分 而正常细胞能自 身合成天冬酰胺 17 2 3 抗体类药物 鼠源抗体 1975年 Kohler 建立B淋巴细胞杂 交瘤技术 1986年 FDA批 准第一个单抗药物 OKT3 1984年 第一个 基因工程抗体 人 鼠嵌合抗体 1989年 英国剑 桥的Lerner小组建 立了组合抗体库技 术 90年代 技术发 展 出现人源化抗 体 噬菌体展示技 术 E coli展示技 术 酵母展示技 术 核糖体展示技 术 重组DNA和蛋白 质工程技术 治疗性抗体 第一代 免疫血清 多克隆抗体 第二代 杂交瘤技术制备单克隆抗体 第三代 基因工程抗体 人鼠嵌合人源化抗体全人源
12、抗体 18 2 32 3 抗体类药物抗体类药物 19 1990 1999 2000 2008 图1 在1990 1999和2000 2008两个时期内 4类单抗进入临床研究阶段各自的百分比 截止到2013年2月 共有13个人源单 克隆抗体被美国 FDA批准上市 第一个全人源单抗 Adalimumab在2002 年被FDA批准 第二个在2006年 2009年共有4个全 人源单抗被FDA批 准 2 3 抗体类药物 20 图3 临床治疗用单克隆抗体不 同疾病中所占比例 图2 1985 2008年间累计进入临床阶段的各 类单克隆抗体的数量及增长趋势 2 3 抗体类药物 21 序序 号号 抗体名称抗体名
13、称药物名称药物名称生产公司生产公司靶点靶点适应症适应症 抗体类抗体类 型型 批准日批准日 期期 1 1 MuromonMuromon ab CD3ab CD3 OrtholoneOrtholone 莫罗单抗莫罗单抗 Ortho BiotechOrtho BiotechT cell CD3T cell CD3抑制排斥反应抑制排斥反应鼠源鼠源19861986 2 2 LibritumoLibritumo mabmab ZevalinZevalin 替伊莫单抗替伊莫单抗 IDEC IDEC pharmacypharmacy CD20CD20非霍奇金淋巴非霍奇金淋巴 瘤瘤 鼠源鼠源20022002 3
14、 3 TositumoTositumo mabmab BexxarBexxar 托西莫单抗托西莫单抗 GSKGSKCD20CD20非霍奇金淋巴非霍奇金淋巴 瘤瘤 鼠源鼠源20032003 4 4 FanolesomFanolesom abab NeutrospecNeutrospecPalatin Palatin TechnologiesTechnologies CD15 MabCD15 Mab Tc Tc 造影剂造影剂鼠源鼠源20042004 5 5 AbciximabAbciximabReoproReopro 阿昔单抗阿昔单抗 CentocorCentocorGlycoprotGlycop
15、rot ein lib IIIaein lib IIIa 心血管疾病心血管疾病鼠嵌合鼠嵌合 FabFab 19971997 6 6 RituximabRituximabMabtherMabther 美罗华美罗华 IDEC IDEC GenentechGenentech CD20CD20非霍奇金淋巴非霍奇金淋巴 瘤瘤 嵌合抗体嵌合抗体19971997 7 7 BasiliximaBasilixima b b SimulectSimulect 巴利昔单抗巴利昔单抗 NocartisNocartisIL 2R IL 2R CD25 CD25 抑制排斥反应抑制排斥反应嵌合抗体嵌合抗体19981998
16、8 8 InfliximabInfliximabRemicadeRemicadeCentocorCentocorTNF TNF 类风湿性关节类风湿性关节 炎等免疫疾病炎等免疫疾病 嵌合抗体嵌合抗体19881988 9 9 CetuximaCetuxima b b ErbituxErbitux 爱必妥爱必妥 Eli Eli Lilly MerckLilly Merck EGFEGF受体受体结肠直肠癌 结肠直肠癌 头颈部癌头颈部癌 嵌合航提嵌合航提20042004 1010BrentuximBrentuxim abab AdcetrisAdcetrisSeattle Seattle GeneticsGenetics CD30CD30霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤嵌合抗体嵌合抗体20112011 2 3 抗体类药物 22 序序 号号 抗体名称抗体名称药物名称药物名称生产公司生产公司靶点靶点适应症适应症 抗体类抗体类 型型 批准日批准日 期期 1111TrantuzuTrantuzu mabmab HerceptinHerceptin 赫赛汀赫赛汀 GenentechGenentechErbB2Er
