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1、结合雌激素 源于天然 安全经典的选择 新疆新姿源生物制药有限责任公司 王书容 13286834389 1 内容介绍 结合雌激素的简介 总结 结合雌激素的治疗用量 确定结合雌激素的剂量 红丽来 HRT的安全性评价 2 结合雌激素的简介 3 天然雌激素天然雌激素合成雌激素合成雌激素 孕马雌酮 孕马雌酮 戊酸雌二醇 苯甲酸雌二戊酸雌二醇 苯甲酸雌二 醇 环丙酸雌二醇 醇 环丙酸雌二醇 17 17 雌二醇雌二醇 炔雌醇 炔雌醇环戊醚 尼尔雌醇 己 烯雌酚 己烷雌酚 雌激素的分类 4 1929年 2009年 注 文献3500篇 1986年 被美国FDA认可 唯一能够预防骨 质疏松的天然结 合雌激素 发现
2、孕马尿含 有大量雌酮 新疆新姿源结合雌激 素 国产结合雌激素 5 适用人群 凡雌激素缺乏或 需要雌激素治疗 而无禁忌症者 原料 怀孕的母马尿中 提取的水溶性混 合天然雌激素 剂型 主要成分 雌酮硫酸钠和马烯雌 酮硫酸钠的混合物 片剂 0 625mg 片 软膏剂 14g 支 0 625mgCEE g 6 结合雌激素成分图 7 治疗血管舒缩症状 维持骨量 预防动脉粥样硬化 防治老年痴呆 9 雌酮 17 二氢 马萘雌酮 马烯雌酮 17 二 氢烯雌酮 治疗血管舒缩症状 结合雌激素的综合疗效 8 确定雌激素的剂量 9 雌激素的生理功能 青春期 u 第二性征的发育 u阴道 子宫 输卵管的发育 u 长骨骨骺
3、的生长和闭合 u腋毛及阴毛的生长 u 女性身材 生育期 u排卵 月经 u和谐性生活 u生育 u维持骨量 绝经期 u缓解绝经期症状 u改善皮肤 u防止骨丢失 u减少泌尿生殖道萎缩 u 减少远期并发症 10 从青春期起 首先有肾上腺素合成的雄激素增加 而后卵巢合成与 分泌E2量逐渐增加达到20pg ml左右启动女性生殖器官及第二性征 的发育 11 雌激素在正常月经周期中的血清水平 12 胎儿是在胎盘所分泌的高性激素环境中发育 雌二醇 10899 2 pg ml 比黄体中期约高 50 倍 孕酮 199 2 ng ml 比黄体中期约高 13 倍 正常孕妇各孕周血清E2 P的平均值 1 E2 nmol
4、L P nmol L 1 贾利婷等 郑州市正常孕妇血清雌二醇 游离雌三醇 孕酮和垂体泌乳素测定 河南医学研究 1994 13 雌激素制剂的补充水平 剂量mgE2pg mlE1pg ml 160501 戊酸雌二醇 微粒雌二醇 哌嗪硫 酸雌酮 结合雌激素 185 30060 702 150 30030 501 575 280114 652 125340 625 150 30030 501 25 3651262 5 15330 500 625 120 20040 601 25 14 HRT的安全性评价 15 雌激素治疗的风险和担忧 其他 激素 认识 误区 影响 体重 16 雌激素与其他的激素 激素的
5、种类多 不同种激素作用机制不同 不同种激素临床应用不同 雌激素 皮质激素 17 口服结合雌激素对体重的影响 0 625 2 5 n 241 Placebo n 218 0 45 1 5 n 228 0 625 n 212 0 45 n 231 0 3 n 235 CEE mg dCEE MPA mg d Utian WH et al Obstet Gynecol 2002 99 57S 0 3 1 5 n 213 与基线相比的平均变化 安慰剂 HOPE研究CEE不会增加体重 18 总结 单用雌激素 雌孕激素联用都不影响体重的增加 绝经本身会引 起体重的增加 19 HRTHRT改善代谢综合症的影
6、响因素改善代谢综合症的影响因素 腹部肥胖胰岛素抵抗LDL HDL C 比率 脂蛋白A平均血压选择素E纤维蛋白原 PAI 1 107 临床试验的荟萃分析 1966年4月 2004年10月 Salpeter SR et al Diabetes Obes Metab 2006 Sep 8 5 538 54 20 1Kanaya AM et al Heart and Estrogen progestin Replacement Study Ann Intern Med 2003 Jan 7 138 1 1 9 2Margolis KL et al Diabetologia 2004 Jul 47 7
7、1175 87 HRTHRT降低糖尿病的发生率降低糖尿病的发生率 绝经后每天给予雌激素 与激素治疗 研究 HERS WHI 数量 2029 15641 随访时间 4 1年 5 6年 10 51 520 Hazard ratio 0 65 0 79 21 血栓形成的风险评价 种族 18岁自发性深静脉血 栓的发生率 每百万人 自发性深静脉血栓的发 生风险 95 CI 深静脉血栓复发的 相对风险 95 CI 高加索人2301 01 0 非洲裔美国人2931 27 1 07 1 51 1 03 0 91 1 15 拉丁美洲人1390 60 0 54 0 67 0 95 0 84 1 06 亚太地区人6
8、00 26 0 22 0 30 0 65 0 49 0 85 以白种人为参照对象 22 0 0 5 1 1 5 2 冠心病的相对危险性 在绝经后10多年才开始单 独使用CEE 在接近绝经期即开始 使用CEE MPA 从未使用 接近绝经期 绝经后10多年 接近绝经期 绝经后10多年 排除流行的心脏 疾病风险的妇女 包括流行的心脏 疾病风险的妇女 Grodstein F et al J Women s Health 2006 Jan Feb 15 1 35 44 在接近绝经期即开始单独 使用CEE 在绝经后10多年才开 始使用CEE MPA 护士健康研究 绝经早期HRT降低冠心病风险 23 口服结
9、合雌激素对心血管疾病的影响 NHS Nurses Health Study 观察性研究结果 对70533例绝经后女性随访近20年发现激素治疗使心血管疾病降低约40 24 Zandi PP et al JAMA 2002 288 2123 年龄 年 Cache County Study1357位男性 平均年龄73 2 岁 和1889 位女性 平均年龄74 5岁 Zandi PP et al JAMA 2002 288 2123 每年的风险 女性未HT 应用HT10年 男性 HRT超过10年的妇女发生阿尔茨海默症的风险与男性相似 25 未行HRT 治疗 早期HRT 治疗 晚期HRT 治疗 35 4
10、5岁45 55岁55 65岁 65岁 HRT HRT 早期HRT能降低心血管疾病风险 26 总结 窗口机会期 小于60 岁 在 窗口机会期 开始启动HRT 可以改善血脂参数和胰岛 素敏感性 从而降低糖尿病 心血管和代谢综合征的风险 27 Parkin DM et al Int J Cancer 2001 94 2 153 6 乳腺癌的风险评价 世界 中国 28 乳腺癌的影响因素 Accessed and retrieved on August 14 2005 from Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada http sogc
11、 medical org pub ed menop english menoguide p4 e shtml 90例 每1 000例妇女乳 腺癌基线 45例 无HRT使 用 基线 45例 HRT使 用5年 47例 HRT使 用10年 51例 HRT使 用15年 57例 饮酒 如 2drinks 天 72例 缺乏规律锻 炼 4 小 时 周 72例 58例 晚绝经 延 迟10年 体重指 数 增 加10 kg m2 59例 绝经后体重 增加 20 kg或以上 29 HRT与乳腺癌 IMS 2011 来自WHI的随机对照数据显示 初次使用HRT的患者 中在5 7年内不会增加乳腺癌风险 女性应当放心的是
12、与HRT有关的可能增加的乳腺癌风 险是很小的 少于每年0 1 或者说是发生率小于每年 每1000人中有一人 并小于由生活方式因素如肥胖 酗酒所带来的风险 不同国家的乳腺癌发病率不尽相同 因此现有的数 据并不是适用所有地区 乳腺癌与绝经后HRT的相关性程 度还存在很大争议 30 雌激素治疗对子宫内膜癌的影响 A级证据 CEE MPA复合制剂的安全性与安慰剂相当 安慰剂EEP序贯EP连续 N119119118120 正常98 38 95 99 单纯增生1 28 3 1 复合增生1 23 2 0 不典型增生0 12 0 0 腺癌1 0 0 0 PEPI子宫内膜活检结果 JAMA 1996 275 3
13、70 375 31 与其他癌症 卵巢癌 不增加风险 WHI RCT 宫颈癌 不增加风险 WHI 队列研究 肺癌 吸烟为主要危险因素 u 观察性研究 HRT保护作用 u WHI 50 59岁 不增加 60 69岁 归因风险1 8 1000 5年 吸烟者死亡率高 直结肠癌 降低风险 WHI 观察性研究 Climacteric 2011 14 302 320 32 不增加风险 有子宫加孕激素 不确定 可能风险很 小 0 1 年 不增加 总结 HRT潜在的风险与担忧 IMS 33 结合雌激素临床治疗用量 34 雌激素的选择原则 安全性第一 天然激素优先个体化用药 35 结合雌激素治疗青春期功血 月经性
14、疾病 1 青春期功血合并重度贫血的治疗 止血 剂量因人而异 积极纠正贫血 若Hb 90g L 需要用子宫内膜修复的方法 结合雌激素 1 25mg 2 5mg 次 6 8h 次 止血后按每天不超过1 3 方法递减 2 调整周期 人工周期 月经第五天 用结合雌激素片 0 625mg 天 连服21 28天 孕激素序贯治疗 36 结合雌激素治疗继发性闭经 1雌激素试验 用于诊断 结合雌激素2 5mg 天x21 28天 后10 14d加用孕激素 诊断1 停药2周后 有撤退性月经样出 血 则子宫内膜没 病变 诊断2 停药2周后 无撤退性月经样出 血 表明无内膜 或内膜病变 为 子宫性闭经 2 低雌激素性
15、人工周期 结合雌激素0 625 1 25mg 天 21 28天 后半周期给予孕激素 37 结合雌激素治疗宫腔粘连 刺激子宫内膜增殖 防 止再粘连 CEE1 25 2 5mg 次 每日3次 连用21 28天 连用3个月 根据患者病情 可在最后加孕激素 或者采用人工周期的方式用药量 用药前需要检 查乳腺和肝肾功能 38 有排卵型功血 排卵期或月经周期中期出血 可以在卵泡期用药 CEE0 3 0 625mg 天 时间与剂量根据 临床情况个体化给予 一般在月经第五天开始用药 至黄体 中期或经前停药 39 结合雌激素治疗原发性闭经所致性征发育异常 1 第二性征 生殖器官的发育 先天子宫缺如者 结合雌激素
16、0 625 1 25mg 天 qd 有子宫者每周期序贯给予孕激素 2 骨龄13岁后 身高增长 结合雌激素0 15 0 3mg 天 乳房发育 生殖道发育 结合雌激素0 3 0 625mg 天 每周期给予孕激素 40 绝经期相关疾病 卵巢早衰 结合雌激素0 625 1 25mg 天 连用28天 孕激素序贯 应用 建议至少用到平均绝经年龄 41 绝经过渡 期激素治疗 结合雌激素0 625 1 25mg 每日1次 连用28天 素序 贯应用 并根据个体化需求适当加大剂量 42 绝经后激 素治疗 结合雌激素0 3 0 625mg 天 连用28天 孕激素序贯联合或者 连续联合使用 子宫切除者不加孕激素 43 其他方面 1 产后回奶 结合雌激素3 75mg 每日3次 连用3d 2 过期流产 CEE3 75mg 次 天 或1 25mg 次 每日3次 连用7 10天 3 GnRH a治疗中反添加疗法 CEE0 3mg 天 孕激素序贯或连续联合使用 4 绝经后取环 CEE1 25 2 5mg 每日1次 7 10d 44 结合雌激素 1 2 3 4 怀孕母马尿中提取的天然雌激素 60多年的历史 最值得信赖 凡
