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1、1中医药治疗溃疡性结肠炎的机理研究【关键词】 溃疡性结肠炎；机理研究；中医疗法；综述溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)由于治愈难度大,复发率较高,并与结肠癌存在一定的关系,已被世界卫生组织列为现代难治病之一,受到医学界的普遍重视。近年来,中医药治疗本病取得了一定的进展,对其疗效机制也有大量的研究,现综述如下。1 自由基损伤研究表明,UC 与氧自由基 (OFR)损伤及免疫功能紊乱有密切的关系, 肠黏膜清除 OFR 能力低下,为 OFR 堆积致肠黏膜损伤的重要机制之一。脂质过氧化反应代谢产物丙二醛(MDA) 是 OFR 触发细胞膜上的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应的产物,其
2、含量反映了组织中过氧化损伤程度。季氏等1发现, 肠安宁能显著提高免疫法 UC 大鼠的超氧化物歧化酶(SOD)水平,减轻结肠组织损伤。杨氏等2在三硝基苯磺酸(TNBS)法大鼠 UC 模型的基础上继续建立相当于 UC 活动期的胃肠湿热型模型,观察热瘀散的作用。结果表明,热瘀散组及柳氮磺胺吡啶(SASP)组血清及肠组织 SOD 活性升高,损伤指数、MDA含量及白细胞介素 6(IL-6)水平下降。22 抗炎与免疫UC 发病的免疫学机制,以免疫调节异常导致组织损伤持续放大学说最受关注。本病的发生可能是由始发以及持续存在的抗原刺激因素引起肠道黏膜免疫活性细胞刺激(包括中性粒细胞、巨噬细胞、NK 细胞、肥大
3、细胞、T 及 B 淋巴细胞等), 促炎与抗炎因子平衡被破坏, 引起和放大黏膜的炎症, 形成肉眼和镜下 UC 病理变化。髓过氧化物酶(MPO) 反映结肠炎症组织的中性粒细胞浸润程度,王氏等3发现,云母可以显著减少冰醋酸 UC 大鼠结肠组织 MPO 的活性,减轻黏膜损害, 降低炎症指数。陈氏等4 用健脾灵治疗免疫法 UC 大鼠,血清抗大肠抗体和 IgG 的滴度均明显降低,而胸腺、脾脏等免疫器官的重量增加。细胞因子在 UC 发病中的作用已得到公认, 肿瘤坏死因子 (TNF-)是目前已知的与炎症性肠病(IBD)发病关系最为密切的细胞因子。TNF- 主要通过使中性粒细胞聚集、上调凝血酶原效应等参与 UC
4、 的发病, 在 IBD 患者的血、粪便和肠组织中水平均有所增加。细胞因子的调控与核因子-B(NF-B)的活化关系密切,NF-B 广泛存在于各种组织中,能与许多细胞基因的启动子和增强子中的 B 转录序列位发生特异性结合,参与包括 IBD 在内的多种炎症性疾病的发病, 有显著的促炎活性。UC 患者核内 NF-B DNA 结合活性明显升高, 对 IBD 起主要致病作用的细胞因子,如 TNF-、IL-1 、IL-6 、IL-38 等的转录水平由 NF-B 调控,UC 患者的 NF-B 已被活化并进入核内, 具有很强的与基因 B 位点相结合的能力,是细胞因子转录及释放的前提和关键,而且绝大多数细胞因子基
5、因启动子或增强子部位均有 NF-B 结合位点,因此,活化入核的 NF-B 即可与之结合并促进这些细胞因子的转录,导致炎症反应的持续化。陈氏等5发现,丹参素可显著降低 TNBS 法 UC 大鼠 TNF- 和 IL-1 的水平。丁氏6 报道, 黄芩汤可使 TNBS 法 UC 大鼠 IL-1 含量降低,IL-4 含量升高,炎症损伤程度明显减轻。杜氏等7发现, 溃结灵有降低 TNBS 法 UC 大鼠血清 TNF- 的含量和结肠组织中 NF-B p65 阳性细胞表达的作用。周氏等8发现,雷公藤多甙栓可以降低 2,4-二硝基氯苯(DNCB)法 UC 大鼠血清中 TNF- 和 IL-8 的含量。中性粒细胞(
6、PMN)在 UC 炎症性损伤中起十分重要的作用。有研究发现,UC 患者 PMN 凋亡延迟, 活动期患者外周血 PMN 凋亡率明显低于健康人,病情越严重 PMN 凋亡率越低；在体外,中度活动期 UC 患者 PMN 产生 O2-和 NO 也高于健康人,提示 UC 患者外周血 PMN 不仅凋亡延迟,而且活性增高,因此,适度调节 PMN 功能是治疗 UC 的有效途径。丹参具有活血祛瘀、安神除烦、凉血消痈功效。研究发现,其能降低 PMN 粘附分子 CD11a/CD18、CD11b/CD18表达, 抑制 PMN 与内皮细胞粘附,其有效成分丹参酮A 直接作用于PMN,能抑制 PMN 呼吸爆发 ,减少氧自由基
7、的产生,并对人白细胞的游走趋化有明显抑制作用,其抑制作用呈明显的剂量依赖和直线相关4性9。李氏等10 发现 ,体外实验中,丹参可促进 UC 患者外周血PMN 凋亡,呈剂量依赖性,并明显抑制体外培养的 PMN 释放 O2-和合成 NO,提示对 UC 患者 PMN 凋亡及产生活性介质有调节作用。王氏等11 发现, 给予大黄多糖的 TNBS 法 UC 小鼠结肠上皮细胞凋亡较低,而 PMN 凋亡率明显增高,小鼠结肠上皮天冬蛋白酶3(Caspase3)、细胞膜受体蛋白(Fas)、细胞膜受体蛋白配体 (FasL)蛋白表达量也显著低于模型组。认为大黄多糖通过降低 Caspase3表达, 抑制 Fas/Fas
8、L 途径引起的结肠上皮细胞的凋亡,同时增加PMN 凋亡率,减轻肠道局部免疫反应。舒氏等12研究发现,黄连总碱能明显抑制葡聚糖硫酸钠(DSS)致免疫损伤 UC 小鼠的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)表达和 NF-B p65 激活,对乙酸诱发的 IBD 小鼠给予抗 ICAM-1 抗体,显示小鼠肠上皮细胞破坏程度减轻。明氏等13发现, 乌梅丸可升高免疫法 UC 大鼠的淋巴细胞转化率,降低结肠黏膜中 NO 的水平,起到调节免疫功能和保护结肠黏膜的作用。3 血液流变学UC 患者常伴有血液高凝状态,易合并血栓形成 ,黏膜活检发现血栓栓塞的发生率高达 39%,且随炎症活动加重而增加,可能是血小板活化及其衍
9、生的血栓素 A(TXA)使血小板聚集,促使血栓形成,阻塞肠黏膜微循环,造成黏膜缺氧损伤, 这为临床活血化瘀治疗提供了依据。黄氏等14 发现, 丹参注射液可改善 UC 患者高凝状态,明显降低 D-5二聚体,阻断肠黏膜微血栓形成, 提高了临床疗效。宫氏等15自拟清热祛瘀方治疗 UC 36 例,临床总有效率 94.4%,治愈率为 69.4%,治疗后的血液流变学、甲皱微循环、血栓素 B2(TXB2)等较治疗前明显改善。贺氏等16 发现, 丹参可预防 DSS 结肠炎小鼠微血栓形成和抑制结肠炎症。TXB2 和 6-酮- 前列腺素 F1(6-keto-PGF1)分别为血栓素A2(TXA2)和前列腺素 PGI
10、2 的稳定代谢物,TXA2 由血小板释放,是很强的缩血管物质,可促进血小板粘附、聚集,导致血栓的形成；PGI2由血管内皮细胞分泌,有舒张血管、抑制血小板聚集功能,能抑制血栓的形成,正常情况下两者处于动态平衡。周氏等17发现,云南白药治疗的 UC 患者血浆 TXB2 明显下降。郭氏等18发现,TNBS/乙醇法外加束缚因素复制 UC 肝郁模型的大鼠,血浆 TXB2 升高、6-keto-PGF1 降低、TXB2/6-keto-PGF1 比值升高,经加味四逆散治疗,TXB2、6-keto-PGF1、TXB2/6-keto-PGF1 比值均向正常组不同程度回归。4 结肠上皮细胞凋亡UC 活动期肠腔上皮细
11、胞凋亡加速,病变处及邻近的非病变处隐窝上皮细胞凋亡也增加,使上皮细胞构成的黏膜屏障破坏,导致结肠黏膜的损伤和溃疡。肠上皮细胞的凋亡加速和炎性细胞的凋亡减慢6都是炎症持续的主要原因。结肠上皮的细胞凋亡涉及到 Fas/FasL 介导途径和 Bcl-2/Bax 及细胞因子介导途径。Fas 和 FasL 分别为细胞膜型和型糖蛋白,Fas 的功能为受体功能,当其与天然配体 FasL结合后即发出凋亡信号,导致表达 Fas 的细胞发生凋亡。正常情况下,结肠黏膜固有层淋巴细胞通过 Fas/FasL 系统诱导淋巴细胞凋亡,达到下调肠道免疫反应的作用。UC 患者淋巴细胞凋亡延迟 ,使得肠道炎症反应持续,加之肠黏膜
12、通透性增加, 肠腔内大量抗原摄入并反复刺激, 使得肠免疫系统过度反应和错误识别, 最终激活巨噬细胞和淋巴细胞, 一系列的细胞因子和炎性介质激活释放,导致机体细胞和体液免疫反应, 免疫反应级联放大, 造成组织损伤。实验表明,三七、青黛能明显抑制免疫致炎细胞的趋化和激活,与阻断 Fas/FasL 凋亡途径相协同, 发挥抗炎作用19 。清肠栓也可能通过促使结肠黏膜固有层 FasL与 Fas 同步表达,达到诱导结肠黏膜固有层淋巴细胞凋亡的目的,从而缓解病情20 。Bcl-2 蛋白是细胞凋亡抑制基因,Bax 是凋亡诱导基因,Bcl-2/Bax 的比率可以调节细胞凋亡的速率。大蒜素可减少 Bcl-2 蛋白
13、的表达而加快肠黏膜固有层淋巴细胞的凋亡,有预防和治疗UC 的作用21。5 肠道菌群和病理改变李氏等22利用苦寒泻下中药番泻叶灌服大鼠,使其产生脾虚症状, 再用冰乙酸法复制 UC 病理模型, 在造模过程中,鼠的肠道菌群发生明显改变,尤其是以致病性肠球菌与肠杆菌增加和益生菌双歧杆菌7减少为特征,经健脾益肠汤治疗, 可扶植肠道优势菌群,缓解 UC 的症状。葛根芩连汤是治疗急性腹泻的经典方剂,朱氏等23用乙酸致大鼠急性 UC 模型和番泻叶脾虚 UC 模型,发现该方能降低乙酸引起小鼠毛细血管通透性的增高,抑制急性炎症反应, 减轻组织损伤,可抑制小鼠UC 并明显改善乙酸 UC 大鼠模型的体征及病理变化,灌
14、肠给药疗效优于灌胃给药,灌肠使药物直达病所, 并使病变局部药物浓度大大提高。6 问题与展望中医治疗 UC 疗效肯定,不良反应少,充分体现了中医药治疗的优势。迄今,多方面的研究对中药的疗效机制有了一定的认识。但仍存在很多问题,如机理研究大都是动物实验,其病理模型与人体的实际情况有相当差距；虽然已有学者探索脾虚、肝郁等动物模型,但尚不能反映出中医证候规律特点。有待于从更深的层次来深入研究中药的治疗机制。【参考文献】1 季雁浩,邵荣世,顾庆华. 肠安宁治疗溃疡性结肠炎的机理研究J.上海中医药杂志 ,2005,9(4)：5355.2 杨 辉,王翼洲.热瘀散对溃疡性结肠炎胃肠湿热型大鼠模8型 MDA、S
15、OD、IL-6 的影响J. 广西中医药 ,2007,30(4)：5455.3 王良静, 陈淑洁,姒健敏. 云母对大鼠溃疡性结肠炎的肠黏膜保护作用J.中国中药杂志 ,2005,30(23)：18401844.4 陈治水,聂志伟,孙旗立,等. 健脾益气方健脾灵治疗慢性溃疡性结肠炎的疗效药理J.世界华人消化杂志,1999,7(11)：960 963.5 陈志伟, 许惠玉,冯占春. 丹参素对大鼠溃疡性结肠炎影响的细胞因子实验研究J.中医药学刊,2005,23(2)：299,304.6 丁晓刚.黄芩汤有效成分配方对大鼠实验性溃疡性结肠炎的免疫调节作用J.中医药学刊 ,2003,21(1)：126127.
16、7 杜 群, 李 红,王建华,等. 溃结灵对溃疡性结肠炎大鼠结肠黏膜 NF-B p65 蛋白表达及血清 TNF- 含量的影响J.广州中医药大学学报,2007, 24(5)：396399.8 周 泠,刘卓志.雷公藤多甙栓对溃疡性结肠炎大鼠 TNF-和 IL-8 的影响J.遵义医学院学报,2006,29(1) ：31 33.99 沙建平,祝彼得,徐 艳,等.丹参对兔急性胰腺炎早期中性粒细胞与内皮细胞黏附抑制作用的实验研究J.中国中西医结合急救杂志,2003, 10(5)：279281.10 李祥勇,徐军发,林观平,等. 丹参对溃疡性结肠炎患者外周血中性粒细胞的凋亡、O2-和 NO 产生的调节作用 J.广州医学院学报,2006,24(5)：443 445
