《CD44基因表达与乳腺癌侵袭转移相关性的研究进展 》由会员分享，可在线阅读，更多相关《CD44基因表达与乳腺癌侵袭转移相关性的研究进展 （12页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1CD44 基因表达与乳腺癌侵袭转移相关性的研究进展 乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，虽然 50的乳腺癌经手术治疗后可治愈，但仍有 50的病人在治疗后 5 年内出现复发转移而导致治疗失败。在淋巴结有转移的病人中复发转移率高达7080 ，即使淋巴结无转移的病人中亦有 2030 的复发转移率，而乳腺癌转移是导致患者死亡的主要原因。近年来的研究发现，细胞粘附分子 cD44 的表达与乳腺癌细胞的生长、浸润、转移和预后相关。本文就近年来对 cD44 基因的研究现状及其与乳腺癌侵袭转移的关系作一简要综述。 cD44 基因的结构、功能及其表达 1989 年 stamenkovic 等（1）使用不同的单抗
2、分离和克隆到了编码为 cD44cDNA 基因片段。人类的 cD44 基因位于 11 号染色体短臂上，由 20 个高度保守的外显子组成，完整基因组在染色体 dNA 上大约跨越 50kb，每个外显子长度从 70bp 到 210bp不等（2） 。 cD44 基因的外显子按表达方式分为两种类型：一种是组成型外显子，其转录片段存在于所有 cD44 转录子中，主要在间2质和造血源性（ haemo poietic）细胞中表达。仅含组成型外显子的 cD44 转录子，称为标准型 cD44（ standardformCD44， cD44s）转录子；另一种是主要在上皮源性（ epithelial）细胞和肿瘤细胞中表
3、达的 v 区变异性拼接外显子，在基因组上位于第 5 和第 6 个组成型外显子之间，其表达片段位于 cD44 肽链的细胞外区域靠近跨膜区部位， v 区外显子在转录时可随机拼接，含有变异型拼接外显子的 cD44 转录子称为变异型 cD44（ variantformCD44， cD44v）转录子。 cD44 是分布极为广泛的细胞表面跨膜糖蛋白，在淋巴细胞、成纤维细胞和上皮细胞表面均能检测到它的表达（3） 。研究表明 cD44 蛋白属表面粘附分子，主要参与细胞细胞、细胞基质间的特异性粘连过程。 cD44 具有以下几种功能：介导淋巴细胞与后毛细血管或小静脉中的高内皮细胞结合，使淋巴细胞穿过血管壁回到淋巴
4、组织；参与淋巴细胞的激活过程；与细胞外基质中的透明质酸、胶原蛋白、纤维蛋白、层粘蛋白等基质结合；与细胞骨架蛋白结合，参与细胞的伪足形成，并与细胞的迁移运动有关（3，4 ，5，6） 。正常 cD44 分子在淋巴细胞归巢（ homing） 、移行及与高血管内皮细胞结合过程中起重要作用；而转移性肿瘤细胞表达 cD44v，从而出现迁移和增殖，有研究表明，在大鼠胰腺癌细胞中非转移性细胞株只表达 cD44s，而转移性细胞株表达 cD44v，而且将变异型 cD44cDNA 转染到非转移性的细胞株亦引起转移，因而认为 cD44v 与肿瘤的侵袭转移密切相关（7） 。但变异型 cD44 在肿瘤的转移和进展中的作用
5、也有3相反的报道（8，9） 。 2 cD44 基因表达与乳腺癌侵袭转移的关系 cD44 基因在许多肿瘤中均有异常表达，而 cD44 基因的异常表达与乳腺癌的相关性研究也是近年来的一个研究热点。 fichtner 等（ 10）对荷人乳腺癌的裸鼠是否表达 cD44v 及某种表达形式是否与某些生物学指标如肿瘤大小、激素受体、组织类型、肿瘤增殖率、肿瘤耐药性以及微环境等进行了研究。他们将人乳腺癌细胞株 mCF7、 mCF7 aDR、4296、 mDA mB435、4143 以及 4151 移植至裸鼠的皮下及乳腺脂肪垫，应用免疫组化及 rT pCR 技术对血循环中可溶性 cD44（ sCD44）及不同时
6、间的组织标本的 cD44s（ cD44v6 和 cD44v9）表达进行了检测，发现所有的肿瘤均表达 cD44s，以 mCF7 瘤株表达水平最低； cD44v6 及 cD44v9 的顺序和抗原决定簇明显表达在 mCF1ADM、 mDA mB435、4134 、4151 及 4296，而 mCF 7 则缺乏这些变异型 cD44；荷瘤 4269 的裸鼠血清 cD44v6 水平最高，并具有高度的淋巴结转移趋势；56 的荷瘤鼠其血清 sCD44 水平与肿瘤大小相关。 mCF7 与 mCF7 aDM 的组织、血清 cD44v，多药耐药性及转移性均有显著性差异。4组织 cD44 的表达与肿瘤移植的部位及激素
7、受体状态无关。表达 cD44v 水平最高的瘤株 4296 与淋巴结转移明显相关，而不表达的 mCF 7 株则与转移无关。 iida 和 bourguignon（11）将 cD44vcDNA 转染入含内源性 cD44s 的非致瘤性人乳腺上皮细胞（ hBL100） ，发现联合表达 cD44v 和 cD44s 的这些细胞改变了以下重要的生物学特性：透明质酸（ hA）介导的细胞粘附明显减少；胶原基质凝胶（ collagen matrixgel）迁移能力增加；这些细胞可产生某些血管生长因子并在无胸腺的裸鼠身上能有效地促进肿瘤发生。认为 cD44v 和 cD44s 的联合表达可触发乳腺癌发生的细胞转化。
8、kaufmann 等（ 12）应用抗 cD44 多抗血清及单克隆抗体对100 例侵袭性乳腺癌，其中 12 例局部复发、18 例淋巴结转移，以及 8 例正常对照组进行了检则，结果显示，正常乳腺导管上皮细胞和增生性病变组织不表达 cD44v，而大多数肿瘤组织均表达 cD44v3、 v5 及 v6； cD44v6 存在于 84的原发肿瘤、100的腋淋巴结转移及局部复发病灶； cD44v6 表达阳性者的总生存率明显差于 cD44v6 表达阴性者；多变量分析表明， cD44v6 是一独立于孕激素受体、淋巴结状态、肿瘤大小及分级的较好的预后指标。 guriec 等（ 13）应用 rT pCR 技术对 25
9、 例正常乳腺标本、10 例乳腺纤维瘤、8 例囊性病变及 52 例乳腺癌的 cD4v6 表达进行了研5究，发现 cD44v6 的表达阳性与否与无转移患者的总生存率显著相关（ p 0.0032） ， cD44v6 表达阴性者，其生存期显著高于 cD44v6 表达阳性者。但也有研究发现，在 t1 期乳腺侵润性导管癌（ iDC）中， cD44v6 表达与淋巴结是否有转移均无显著性差异，因而认为 cD44v6 的表达与 t1 期 iDC 的淋巴结是否转移无相关性（14） 。 tokue 等（15）应用免疫组化和 rT pCR 两种方法检测了 95 例乳腺癌标本中 cD44 的表达。 rT pCR 检测发
10、现， cD44V2mRNA 高表达者总生存率明显高于 cD44v2 低表达者（ p0.05） ，但 cD44vmRNA 表达与总生存率无显著相关性（ p0.06） ；应用免疫组化法结果也证实， cD44V2 表达与总生存率显著相关（ p0.02） ，而 cD44V6 表达与生存率无显著相关（ p0.67） ，因而他们认为检测 cD44V2 的表达可能比 cD44V6 更具有临床价值。 然而，也有一些研究不支持上述的观点， friedrichs 等（16）利用免疫组化技术检测了 119 例淋巴结阳性和 108 例淋巴结阴性的乳腺癌 cD44 表达情况，并对其中 43 例高危病人应用 rT pCR
11、 进行了检测。经对 cD44 的表达与患者生存期及临床危险因素的相关性进行了统计分析，认为乳腺癌 cD44s、 cD44v6及 cD44v9 与肿瘤细胞分化程度相关，与患者的预后无关。 delaTorre 等（17 ）应用单克隆抗体 a3D8 对 52 例未经治疗的乳6腺癌及 10 例正常乳腺组织 cD44 的表达进行了检测，结果亦不支持 cD44 的表达与预后或淋巴结转移具有相关性。 regidor 等（18）对 81 例侵袭性乳腺癌是否表达粘附分子 cD44v6 及 cD44v45，应用免疫组化方法进行了检测。结果显示 68 例乳腺癌的 cD44v6 及 cD44v45 阳性； t3 及
12、t4 癌的&nbs p;cD44 阳性率显著高于 t1 和 t2 癌（ p0.05；同时发现 cD44 的表达与雌激素受体及组织蛋白酶 d（ cathepsin d）明显相关，但与淋巴结状态、有否远处转移、肿瘤分级、孕激素受体及月经情况无关。 heffer 等（19）利用 eLISA 方法检测了 90例乳腺癌，9 例纤维腺瘤以及 22 例正常对照组，发现 cD44 含量与临床危险因素无明显相关，单因素和多因素分析结果表明， cD44V5 和 cD44V6 含量与预后生存不相关（ p0.16 和 p0.08） 。 jansen 等（20）应用免疫组化方法对 338 例乳腺癌 cD44V6 的表达
13、进行了检测，结果发现，219 例乳癌（64.8） cD44V6 阳性。但 cD44V6 表达与临床危险因素，总生存率无关。因此认为 cD44V6 不是乳腺癌预后的指标。 3 结语 虽然目前对 cD44 基因的研究仍很粗浅，确切的功能及影响7转移的机理尚未被认识，对其进一步研究无疑将有助于阐明恶性肿瘤转移和侵袭的机制，从而为临床对恶性肿瘤的诊断和鉴别诊断、治疗选择以及预后预测提供更充分的理论依据。 参考文献 1 StamenkovicI， amiotM， PPesandoJM etal.AIymphocytemoleculeimplicatedinlymphnodehomingisamember
14、ofthecartilagelinkproteinfamily.Cell 1989；56 ： 1057 2 ScreatonGR， bellMV， jacksonDG， etal.Ge-nomicstructureofDNAencodingthelympho-cytehomingreceptorCD44revealatleast12al-ternativesplicedexons.Proc natl acad sci uSA 1992；89：12160 83 HaynesBF， liaoHX， pattonKL.Thetrans-memberanehyaluronatereceptor（ cD
15、44）： mul-tiplefunctionsmultipleforms.CancerCells1991；3：347 4 Arch r， wirthK， hofmannM， etal.Partici-pationinnormalimmuneresponesesofametas-tasis inducingsplicevariantofCD44.Science1992；257：682 5 UnderhillC.CD44： thehyaluronanreceptor.JCellSci1992；103 ：293 6 thomasL， etohT， stamenkovicI， etal.Mi-grot
16、ionofmelanomacellsonhyaluronateisre-latedtoCD44expression.JInvestDermatol1993；100： 115 7 RudyW， hofmannM， schwartz albieazR， 9etal.ThetwomajorCD44proteinsexpressedonmetastaticrattumorcelllinearederivedformdifferentsplicevariants： eachoneindi-vidullysufficestoco nfermetastaticbehavior.CanerRes1993；53：1262 8 CrossN， berettaC， peruisseauG， etal.CD44Hexpressionbyhumanneuroblastomacells：
