《CD4+CD25+调节性T细胞及其与GVHD的关联性》由会员分享，可在线阅读，更多相关《CD4+CD25+调节性T细胞及其与GVHD的关联性（16页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1CD4+CD25+调节性 T 细胞及其与 GVHD 的关联性【摘要 】 CD4+CD25+调节性 T 细胞是一群表型和功能特异的 T细胞亚群，具有免疫无能和免疫抑制两大特性，通过细胞直接接触或分泌抑制性细胞因子发挥对 CD4+CD25-T 细胞的抑制作用。GVHD 是异基因造血干细胞移植最严重的并发症之一，近来有关CD4+CD25+调节性 T 细胞与 GVHD 关联性的研究得出了两种截然相反的结论，即该类细胞可有效防治 GVHD 的发生及该类细胞与GVHD 的发生率成正比。这一研究结果的明确将为 GVHD 的临床治疗提供新的思路。本文就 CD4+CD25+调节性 T 细胞及其免疫表型、特性、
2、免疫调节作用机制及 CD4+CD25+T 细胞与 GVHD 的关联性的一些新的研究进展作一综述。 【关键词】 CD4+CD25+调节性 T 细胞CD4+CD25+ Regulatory T Cells and Their Function in Graft-Versus-Host Disease ReviewAbstract As a functionally and phenotypically distictive 2T cell subpopulation，CD4+CD25+ regulatory T cells are anergic and retain their ability
3、to suppress antigen-driven response of CD4+CD25- cells in a contact-dependent manner or through a way of secreting immunosuppressive cytokines such as IL-10 and TGF-.Graft-versus-host disease (GVHD) is one of the major complications following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT)
4、.Recently，some researches on the relationship between donor CD4+CD25+ regulatory T cells and GVHD severity produced two contradictory conclusions： one is CD4+CD25+ regulatory T cells that can prevent GVHD efficiently; the other is that GVHD is associated with the increased numbers of peripheral bloo
5、d CD4+CD25+ regulatory T cells.The answer to this question will provide a new idea for clinic therapy of GVHD.In this review some new research progresses in the related area，such as the CD4+CD25+ regulatory T cells，the phenotype，characteristics，immunoregulatory mechanisms of CD4+CD25+ regulatory T c
6、ells，as well as the relation of CD4+CD25+ with GVHD were presented.Key words CD4+CD25+ regulatory T cell; CD4+CD25- T 3cell; GVHD异基因造血干细胞移植物中常常混含供者 T 淋巴细胞，这些细胞对受者同种异型抗原发生应答，而引发移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD） 。近年来人们发现了一类 CD4+调节细胞，在诱导和维持自身耐受并预防治疗 GVHD 中可能有一定作用。其中 CD4+CD25+调节性细胞亚类是此类细胞中的主要组成成分。
7、1995 年日本学者 Sakaguchi 等1首次报道了CD4+CD25+调节性细胞的存在，证实其是一群表型和功能特异的 T 细胞，在胸腺产生，在人类和鼠类的胸腺、淋巴组织和外周血中约占 CD4+T 细胞的 5%-15%。本文拟对 CD4+CD25+调节性细胞的生物学特性及其在 GVHD 中所起作用的研究作一综述。CD4+CD25+调节性 T 细胞CD4+CD25+调节性 T 细胞的产生及其分化发育CD4+CD25+调节性细胞产生及其分化发育的确切机制至今尚不清楚，然而 Itob 等2 所做的实验表明此类细胞同样产生于胸腺。目前对此有两种假说，一种认为 CD4+CD25+调节性细胞作4为一种独
8、特的有特定功能的成熟细胞直接从胸腺发育而来，另一种认为由外周幼稚细胞接触高浓度抗原后分化而来。无论那一种假说，但有一点可以肯定，胸腺和自身抗原的存在是这类细胞产生所必需的。Suto 等3实验证实，当未成熟淋巴细胞在胸腺中经历阳性选择和阴性选择时，对自身 MHC/抗原肽分子的亲和力较高的一群 CD4+细胞被“部分活化” ，从而开始表达 CD25 分子（IL-2 受体 链）并获得其它一些特性。将这一特殊的选择途径称为“另类阴性选择”(altered-selection)。同时还证明外周CD4+CD25+调节性 T 细胞在细胞缺陷小鼠体内明显偏低，说明成熟细胞对维持外周 CD4+CD25+调节性 T
9、 细胞的稳态平衡可能发挥重要作用。Kawahata 等4 实验发现，表达内源性 TCR链的细胞被选择为 CD4+CD25-细胞，而表达自身抗原反应性TCR 的细胞被选择为 CD4+CD25+调节性 T 细胞。和大多数CD4+细胞不同，CD4+CD25+ 调节性细胞对自身抗原更有特异性，它的产生需要它表面细胞受体(TCR)和自身抗原有很高的亲和力，又不超过被胸腺消除的界限。有实验证明5，6 ，位于胸腺髓质的基质细胞UEA1 阳性细胞在 CD4+CD25+调节性 T 细胞的产生及其在胸腺的阴性选择中发挥重要作用。CD4+CD25+细胞在体内是怎样进行迁徙的呢？Iellem 等7发现，CD4+CD2
10、5+细胞在一些炎症因子和淋巴因子作用下，特异性表达趋化因子受体 CCR4 和 CCR8 与树突状细胞(DC) 及5吞噬细胞分泌的 CCL17 和 CCL22 趋化因子结合，引导CD4+CD25+调节性 T 细胞向炎症部位和次级淋巴组织迁徙来减少CD4+CD25-细胞的活化。无论其发育机制究竟如何，但有一点可以肯定的是，胸腺和自身抗原的存在是这类细胞产生所必需的，它们在胸腺内发育需要胸腺上皮细胞递呈抗原，而在外周则需要树突状细胞来传导信号。CD4+CD25+调节性 T 细胞的表型迄今为止，尚未见有对该类细胞膜表面的所有 CD 分子详尽描述的报道。Dieckmann 等8最近研究发现，转录因子 F
11、oxp3可能是 CD4+CD25+调节性 T 细胞一个特征性的标志。该分子限制性地表达于 CD4+CD25+调节性 T 细胞。更重要的是， Foxp3 表达对这些细胞调节功能的诱导起关键作用，因为实验发现，将 Foxp3基因导入 CD4+CD25-T 细胞，该细胞受到刺激时呈现与自然产生的 CD4+CD25+调节性 T 细胞一样的特性，而且这些细胞能够在体外抑制 T 细胞的应答。此外，小鼠和人体内 CD4+CD25+调节性 T 细胞的表面分子表达 CD45RBlow，CD5high，CD44high ，ICAM-1high，LFA-1high(在小鼠为 CD45RBlow，人为 CD45RAn
12、egCD45RO+ 6CD45RBlow)，其表面还表达CD5，CD11a/CD18，CD44，CD62L 和 CD54 分子，而CD45RB，CD69 的表达水平较低，大约 60%的 CD4+CD25+调控细胞表达 CD38。另外，这些细胞表面还高水平表达被推测为调节标志的 CTLA-4 和 GITR 以及 OX-40。但以上分子均不是CD4+CD25+调节性 T 细胞所特有的。例如 :非调节性 CD4+T 细胞活化后也表达 CD25、CTLA-4 和 OX-40。CD4+CD25+调节性细胞的特性胸腺选择使 CD4+CD25+调节性细胞具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能。体外实验发现，各种
13、刺激原(如高浓度 IL-2、或经 TCR 刺激如可溶性或固相包被抗 CD3 单克隆抗体 )均能刺激CD4+CD25-细胞增生，但不能刺激 CD4+CD25+细胞增生，也不能分泌 IL-2，称无能性 (anergic)。但对其它非 TCR 依赖性刺激原则上有正常反应。经 TCR 介导信号刺激加上高剂量外源 IL-2或抗 CD28 抗体可以逆转 CD4+CD25+调节性细胞原先的无反应状态并阻断其抑制活性，而去除 IL-2 或抗 CD28 抗体则可重新获得抑制活性2，8 。这种独特的无反应特性，将它和那些通过缺乏共刺激的抗原性刺激获得抑制活性的无反应性或调节性细胞区别开，后者一旦被消除无能状态后永
14、远将无法自发恢复无反应状态。7CD4+CD25+调节性细胞的免疫抑制性表现在经 TCR 介导的信号刺激活化后能够抑制 CD4+和 CD8+细胞的活化和增殖。经TCR 介导的信号刺激可以是用抗 CD3 单克隆抗体产生的多克隆的刺激，也可以是抗原特异性刺激，一旦其被活化，这种作用即为非抗原特异性，并且这种免疫抑制性不具有 MHC 限制性，能够抑制同种同型或同种异型细胞的增殖。与 CD4+CD25+调节性细胞的低反应状态矛盾之处是，它们介导的抑制作用是对抗原敏感的，也即刺激 CD4+CD25+细胞产生抑制作用所需的抗原浓度比活化初始 CD4+CD25-细胞所需的抗原浓度低。推测可能是由于其在发育过程
15、中已经接触过该种抗原，并保持了对该种抗原的记忆。另外也可能由于它独特的作用方式或者高表达的辅助分子及黏附分子。CD4+CD25+调节性细胞的免疫调节作用机制CD4+CD25+调节性细胞的主要功能是通过抑制性调节CD4+和 CD8+T 细胞的活化与增殖，达到免疫的负调节作用。其可能的机制有：该类细胞可下调靶细胞 IL-2R 链的基因转录和表达，进而达到抑制靶细胞增殖的作用；主要是直接与靶细胞接触而发挥抑制作用，但并不排除通过分泌抑制性细胞因子而发挥作用；通过抑制 APC 的抗原呈递功能，使靶细胞得不到足以活化的刺激信号。8大量实验显示，活化的 CD4+CD25+细胞可能通过抑制CD4+和 CD8
16、+T 细胞的 IL-2 基因转录和表达抑制 T 细胞的活化增殖。Ng 等 9发现，将 CD4+CD25+细胞与 CD4+CD25-细胞混合培养，能发挥其对 CD4+CD25-细胞的抑制作用，培养液中 IL-10 和 TGF 无明显变化；而用半透膜将 CD4+CD25- T 细胞与 CD4+CD25+细胞分开时，细胞因子可自由通过而CD4+CD25+细胞与 CD4+CD25-细胞无法进行细胞 -细胞接触，这时 CD4+CD25+细胞对 CD4+CD25-细胞的抑制作用消失，说明该抑制作用是通过细胞-细胞接触方式，而不是通过 IL-10 或TGF- 介导的。但体内实验却发现， IL-10 和 TGF- 是CD4+CD25+调节性细胞发挥免疫功能所必需的，看来细胞因子所起的作用还有待研究。因此有学者推测，在抗原浓度低时CD4+CD25+细胞只通过细胞接触发挥
