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1、1CD4+CD25+调节性 T 细胞与头颈部肿瘤【摘要 】 有研究发现一个有独特免疫调节功能的 T 细胞亚群CD4+CD25+ 调节性 T 细胞，在自身免疫平衡中起到重要作用，不仅能抑制自身免疫性疾病发生，还可能参与肿瘤免疫逃逸的过程。目前已知头颈部肿瘤局部环境中存在许多的免疫抑制因子如TGF，VEGF，COX2 等，它们在肿瘤免疫逃逸过程中起到重要的作用。本文将对 CD4+CD25+调节性 T 细胞与上述免疫抑制因子的相互作用作一综述，探讨 CD4+CD25+调节性 T 细胞在头颈部肿瘤局部免疫抑制中的作用。 【关键词】 头颈部肿瘤 免疫抑制因子 CD4+CD25+调节性 T细胞A1 CD4
2、+CD25+调节性 T 细胞Sakaguchi 等1首次报道了 CD4+CD25+调节性 T(Treg) 细胞，是调节性 T 细胞的亚群之一，最初来源于胸腺，随后可以在外周性免疫器官持续产生。具有低反应性和免疫抑制性两大特点：低反应性指在体外很难扩增和繁殖；免疫抑制性指 CD4+CD25+调节性 T 细胞能够抑制 CD4+和 CD8+ T 细胞的活化与增殖；抑制作用2与其细胞表面的 CTLA4 和 GITR 的表达密切相关 24 。它的主要功能是可以抑制对自身抗原或外来抗原的异常免疫反应，活化以后分泌大量 IL10 和 TGF,抑制 Th1 介导的免疫和炎症、Th2 介导的抗体产生以及 CD8
3、+CTL 的活性。Foxp3 特异性地表达于CD4+CD25+ Treg 细胞上,并在该细胞的发育和功能维持中起很重要的作用,是 CD4+CD25+ Treg 细胞的一个特征性标志5 。CD4+CD25+ Treg 细胞在体内外表现出较强的免疫抑制作用，对实验性自身免疫疾病动物模型输注该类细胞可减轻发病，而去除该类细胞可诱发自身免疫病1，6 ，表明 CD4+CD25+ Treg 细胞在维持自身免疫耐受中起重要作用。CD4+CD25+ Treg 细胞能抑制 T 细胞对外源和自身抗原的免疫反应，因此在维持对自身成分免疫耐受的同时也可能阻止了机体对自体同源肿瘤细胞的免疫。在癌症患者中，许多由自体同源
4、 T 细胞识别的肿瘤相关抗原已被证实是正常的自体成分，而不是基因突变的异常产物，表明肿瘤免疫在一定程度上也是一种自身免疫。在卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌,结肠癌等多种肿瘤患者的外周血和肿瘤局部的 CD4+CD25+ Treg细胞成分增加7,提示肿瘤患者可能存在天然的免疫反应 ,并且具有促进局部免疫抑制的作用。由于 CD4+CD25+ Treg 细胞的存在，肿瘤局部的 CD8+ T 细胞虽然表现为激活状态，但 IL2R表达被抑制使它对 IL2 的刺激无反应，因此不能有效杀灭肿瘤细胞8 。以上说明 CD4+CD25+Treg 细胞在肿瘤免疫抑制中起到重要作用。3夏明等9研究发现， CD4+CD25
5、+ Treg 细胞在喉癌患者外周血中大量增加，具有分泌 TGF,IL10的能力，下调 T 细胞介导的肿瘤免疫；另有研究10发现鼻咽癌患者外周血中 CD4+CD25+ Treg 细胞明显高于正常对照组，考虑 CD4+CD25+ Treg 细胞可能是鼻咽癌患者免疫抑制的重要原因之一，因此 CD4+CD25+ Treg 细胞在头颈肿瘤免疫抑制中发挥重要的作用。2 肿瘤局部免疫抑制因子对 CD4+CD25+Treg 细胞的调节头颈部肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性细胞因子，如TGF、COX2 及下游产物 PGE2、血管内皮生长因子（VEGF）等，可抑制细胞的分化，促进平衡向飘移，并下调细胞粘附或（和）共刺
6、激分子的表达，诱导对肿瘤特异性的耐受，其机制各有不同。随着对 CD4+CD25+Treg 细胞研究的深入，发现上述因子对可以通过不同的途径对荷瘤体内的Treg 细胞进行调节。3 TGF对 CD4+ CD25+ Treg 细胞的调节几乎所有上皮来源的头颈部肿瘤及其肿瘤细胞株均可分泌异常量的转化生长因子(transforming growth factor, TGF)1、2。TGF 是介导肿瘤免疫逃逸最有效的免疫抑制分子,可通4过自分泌/ 旁分泌途径抑制各种免疫细胞在肿瘤组织中的浸润;抑制肿瘤细胞表面靶细分子(如: HLADR)、B71 、细胞间黏附分子低表达或不表达11; 抑制各种免疫细胞的增殖
7、、分化、活化,并通过下调 Bcl2 mRNA 表达而诱导免疫活性细胞凋亡;抑制 Th1 型及炎性细胞因子的产生及活性,促进 Th2 漂移;封闭由细胞因子启动的信号传导通路;抑制 CTL、NK 细胞 CD3、FCR 分子中 链及胞质中蛋白酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸的磷酸化,阻碍免疫活性细胞转录因子的活化,导致穿孔蛋白、粒酶 B 合成受阻;增强 CD94/N KGA 在 T、NK 细胞中的表达,明显下调活化受体 NKp30、NKGD 的表达, 影响 T、 NK 细胞的活化和抑制性信号的平衡;抑制免疫球蛋白IgG 的分泌, 减少 B 细胞膜 IgM、IgG 的表达,从而抑制特异性体液免疫; 直接或间接促
8、进肿瘤细胞生长等12，13 。TGF与 CD4+CD25+ Treg 细胞在头颈肿瘤免疫抑制中起到相互促进的作用：首先，CD4+CD25+ Treg 细胞活化以后分泌大量 TGF,抑制 Th1 介导的免疫和炎症、Th2 介导的抗体产生以及CD8+ CTL 的活性，参与促使肿瘤患者免疫功能失调。其次，体内实验表明 TGF对 CD4+CD25+ T 细胞的抑制作用必不可少14 。有实验表明, TGF不仅可作为可溶性细胞因子,而且可表达于激活的 CD4+CD25+ T 细胞表面, 因而可以细胞膜接触的方式相互作用15 。最近研究表明，TGF 对于诱导 Foxp3 的表达具有重要作用。TCR 刺激和
9、TGF的联合作用可以诱导 Foxp3 在5CD4+ CD25- T 细胞中的表达，使这些细胞变成具有 Treg 细胞活性的 CD4+CD25+ T 细胞16，17 。同样在体内，TGF 信号转导途径可能也与 Treg 细胞的产生有关，因为在胰岛中瞬间表达TGF，可以诱导表达 Foxp3 的 Treg 细胞的产生18 。并且，TGF可以诱导对皮肤移植物的免疫耐受，同时诱导 Foxp3 的表达19 。另外，CD4+CD25+ Treg 细胞通过感染免疫耐受机制，训导 CD4+CD25- T 细胞成为具有调节活性的 CD4+CD25+T 细胞，可能也是通过 TGF诱导 Foxp3 的表达而实现的20
10、 。上述实验均说明, TGF能通过某些途径调控 Foxp3 的表达,在CD4+CD25+ Treg 细胞的生成中发挥一定作用。4 VEGF 对 CD4+CD25+Treg 细胞的调节血管内皮生长因子(VEGF),可由大多数头颈部肿瘤细胞及其细胞株产生,包括甲状腺癌、舌癌等, 也可由肿瘤间质细胞和浸润 M释放。作为自分泌/旁分泌分子,VEGF 可影响树突状细胞（DC ） 的分化与成熟,阻碍其抗原递呈功能, 进一步影响 CTL 的扩增、活化及肿瘤细胞对 CTL 杀伤的敏感性; 通过上调 Bcl2表达抑制肿瘤细胞凋亡; 为成纤维细胞和血管内皮细胞的植入提供基质,促进血管支持物的生成, 增强血管形成的
11、 NRP1 (Neuropilin1)机制,最终导致新生血管的大量形成21 。VEGF 可以通过直接或间接地增强CD4+CD25+ Treg 细胞的免疫功能，从而参与抑制机体对肿瘤的6免疫：VEGF 一方面通过抑制核因子B （NFB ）的转录活性，阻碍DC 的分化成熟，间接诱导 CD4+CD25+ Treg 细胞的数量增加并使其活性增强，从而抑制机体对肿瘤的免疫反应。有研究发现VEGF 可通过 TNF受体通路抑制 IKK 催化的 IB的磷酸化，从而降低 NFB的转录活性，抑制树突状细胞（DC）的分化，表现为全身成熟树突状细胞（mDC）的减少，局部未成熟细胞（iDC）的增多22 。而 iDC 可
12、以诱导 CD4+CD25+Treg 细胞产生23 ，因为用同种异体的未成熟树突状细胞反复刺激静息的脐血 T 细胞，可产生一群低生长能力并能产生 IL10的 T 细胞，它们的抑制作用与 CD25+ T 细胞类似，包括接触依赖、抗原非特异性。进一步研究，这种抑制作用可部分被加入的 IL2抵消。另一方面，VEGF 通过抑制核因子B （NFB ）的转录活性，增强 CD4+CD25+ Treg 细胞的免疫功能，从而抑制机体对肿瘤的免疫。肿瘤坏死因子超家族成员 GITR 曾被证实具有调节CD4+CD25+ Treg 细胞功能, GITR 的拮抗性抗体可以阻断CD4+CD25+ Treg 细胞介导的肿瘤免疫
13、抑制功能，但对CD4+CD25- T 细胞没有作用24，25 ，提示机体存在 GITR 配体（GITRL） ，能具有阻断 CD4+CD25+ Treg 细胞免疫抑制功能的作用。这种猜测随后被证实，并发现这种阻断作用与 CD4+CD25+ Treg 细胞的 NFB活化有关26 ，CD4+CD25+ Treg 细胞的7NFB活化能使这种阻断作用增强。VEGF 可通过 TNF受体通路抑制 IKK 催化的 IB的磷酸化，从而降低 NFB的转录活性，使 GITRL 对 CD4+CD25+ Treg 细胞免疫抑制功能的阻断作用减低，即相对增强 CD4+CD25+ Treg 细胞的免疫功能，从而抑制机体对肿
14、瘤的免疫。5 COX2及其下游产物 PGE2 对 CD4+CD25+Treg 细胞的调节环氧合酶2 (cyclooxygenase2, COX2) 在许多头颈部肿瘤组织中过度表达,还可在淋巴结等转移组织、瘤体周围新生血管中过度表达。COX2 可抑制中性粒细胞浸润和 M活化; 促进 M、淋巴细胞产生 IL10,阻断 M产生 IL12,从而抑制 IL12对 Th1 型免疫应答的诱导作用;抑制 TNF、IL1 的产生,导致细胞免疫功能下降; 催化活性消耗性底物花生四烯酸的调节,激活 caspase 3,改变线粒体通透性,诱导免疫细胞凋亡; 使游离的花生四烯酸减少,从而抑制肿瘤细胞的凋亡;通过促进前列
15、腺素(prostaglandin, PG) 产生增多,诱导 Bcl2 高表达及 TR 低表达, 减少跨膜 N酰基鞘氨酸浓度, 使肿瘤细胞的生长、凋亡、新生血管形成发生改变,从而增加肿瘤转移潜力, 抑制免疫监视; 通过细胞膜表面 EP2 受体的信号转导而提高VEGF、PGE2 、内皮素、基质金属蛋白酶(mat rix metalloproteinase , MMPs) 等肿瘤血管生成因子的表达 ,刺激8Bcl2 或 Akt 激活以抑制血管内皮细胞的凋亡,增加血管通透性及已形成血管的血流量,促进 CD44 (肿瘤细胞表面的透明质酸盐受体)过度表达而诱导肿瘤新生血管形成2729 。而近来 Sharma 等30 研究发现，COX2 及其产物 PGE2 能够诱导 Foxp3 在 CD4+CD25+ Treg 细胞中的表达，增加CD4+CD25+ Treg 细胞活性，而且 PGE2 还可以诱导 Foxp3 在CD4+CD25- T 细胞中的表达，使这些细胞变成具有 Treg 细胞活性的 CD4+CD25+ Treg 细胞，增加 CD4+CD25+ Treg 细胞的数目。动物实验中 COX2抑制剂能减少 CD4+CD25+ Treg 细胞的数目，降低其活性，减少 Foxp3 在肿瘤浸润淋巴组织中的表达，降低肿瘤负荷；将 CD4+CD25+ Treg 细胞或 PGE2 移入
