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1、单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 1 第 4 章 典型药物合成实例 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 2 4 1 麻醉药 一 全身麻醉药 依托咪酯 作于中枢神经 仅右旋体具有麻醉作用仅右旋体具有麻醉作用 手性碳手性碳 缩合缩合 环化 引入SH 去去 SH SH 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 3 二 局部麻醉药 作用于神经干和神经末梢 1 盐酸普鲁卡因 氧化氧化 酯化酯化 还原还原 成盐成盐 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 4 2 盐酸利多卡因 麻醉作用比盐酸普鲁卡因强2倍 硝化硝化 还原还原 酰化酰化 氨基化
2、氨基化 成盐成盐 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 5 4 2 镇静催眠药 一 巴比妥类镇静催眠药的合成 合成通法 1 2 3 4 5 6 镇静药和催眠药间并没有明显的界限 只有量的差别 镇静药和催眠药间并没有明显的界限 只有量的差别 巴比土酸巴比土酸5 5位上位上H H 被取代后才显示被取代后才显示 出药物活性出药物活性 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 6 酯缩合酯缩合 烃化烃化 苯巴比妥 与脲缩合与脲缩合 以氯化苄为起始原料经氰化 水解 酯化制得苯乙酸乙酯 利用其分子中以氯化苄为起始原料经氰化 水解 酯化制得苯乙酸乙酯 利用其分子中 碳碳 上的活泼
3、氢与不含上的活泼氢与不含 氢的二元酸酯 在醇钠作用下进行克莱森酯缩合 加热脱氢的二元酸酯 在醇钠作用下进行克莱森酯缩合 加热脱 碳 制得碳 制得2 2 苯基苯基 丙二酸二乙酯后 再利用一般烃化方法引入乙基 最后与脲缩丙二酸二乙酯后 再利用一般烃化方法引入乙基 最后与脲缩 合 即得苯巴比妥合 即得苯巴比妥 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 7 六亚甲基四六亚甲基四 铵盐酸盐铵盐酸盐 二 苯二氮卓类催眠镇静剂 1 地西泮 3 3 苯基苯基 5 5 氯苯邻甲内酰胺氯苯邻甲内酰胺 彭司彭司 勋 药物化学勋 药物化学40 4140 41页 页 乙酰氯缩合乙酰氯缩合 甲基化甲基化 还原
4、还原 扩环扩环 三个共轭双键 七元环叫卓 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 8 2 奥沙西泮 醇解醇解 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 9 三 其他类镇静催眠药 扎来普隆 二甲基甲酰胺缩醛 咪唑 酰胺化酰胺化 3 3 乙酰基苯胺 乙酰基苯胺 烷基化烷基化 羟醛缩合羟醛缩合 环合环合 4 3 4 3 精神神经疾病治疗药精神神经疾病治疗药 用于治疗精神分裂 抑郁症及其焦虑不安等用于治疗精神分裂 抑郁症及其焦虑不安等 主要影响精神及行为的药物 临床上分为 主要影响精神及行为的药物 临床上分为 三大类 三大类 抗精神病药抗精神病药 抗抑郁药抗抑郁药 抗焦虑药抗
5、焦虑药 Date10 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 11 4 3 精神神经疾病治疗药 一 抗精神病药 1 盐酸氯丙嗪 脱羧 酚噻嗪类 酚噻嗪类 重氮化重氮化 脱氮脱氮 氨解氨解 氨解或烷基化氨解或烷基化 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 12 2 氯普噻吨 Cl 将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子 并通过双键与侧链相连 形成将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子 并通过双键与侧链相连 形成噻吨类噻吨类 亦称硫杂蒽类亦称硫杂蒽类 氯普噻吨有顺反异构 顺式活性高于反式 氯普噻吨有顺反异构 顺式活性高于反式7 7倍 二者可用石倍 二者可用石 油醚分离油醚分离 反式也可
6、在硫酸作用下转变成顺式 反式也可在硫酸作用下转变成顺式 吩噻嗪 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 13 二 非经典抗精神病药物 氯氮平 苯二氮卓类抗精神病药 苯二氮卓类抗精神病药 还原硝基 N N 甲基哌嗪甲基哌嗪 酰胺化酰胺化 亲核加成亲核加成 成环成环 三 抗抑郁药三 抗抑郁药 我国抑郁症在所有疾病负担中占到第四位 到我国抑郁症在所有疾病负担中占到第四位 到20202020年将年将 占所有疾病负担的第二位 目前抑郁症已占青壮年疾病占所有疾病负担的第二位 目前抑郁症已占青壮年疾病 负担的第二位 负担的第二位 抑郁症主要是情绪疾病和情感疾病抑郁症主要是情绪疾病和情感疾病 1
7、010月月1010号号 世界精神健康日世界精神健康日 0303年主题是年主题是 精神健康从了解开始精神健康从了解开始 抑郁影响每个人抑郁影响每个人 0404年主题是年主题是 关注青少年精神健康关注青少年精神健康 抑郁症的终身患病率高达抑郁症的终身患病率高达3 3 2 2 5 5 9 9 我国每年有 我国每年有 2020万人以自杀方式结束生命 其中万人以自杀方式结束生命 其中8080 的自杀者患有抑 的自杀者患有抑 郁症 郁症 Date14 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 15 盐酸阿米替林 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 当人体脑内肾上腺素能突出部位的去甲肾上腺素相对减少时 产
8、生抑郁症状 当人体脑内肾上腺素能突出部位的去甲肾上腺素相对减少时 产生抑郁症状 去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要为三环类化合物 化学结构中含有三个环 并去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要为三环类化合物 化学结构中含有三个环 并 且具有一个叔胺或仲胺侧链 且具有一个叔胺或仲胺侧链 二苯并环庚二烯酮二苯并环庚二烯酮 酚酞 Date16 Date17 4 4 4 4 镇痛药镇痛药 药结构类型 吗啡类生物碱 吗啡半合成衍生物 全合成镇痛药 药结构类型 吗啡类生物碱 吗啡半合成衍生物 全合成镇痛药 吗啡吗啡是一个历史悠久的强效镇痛药 但药理作用过于广泛 作用是一个历史悠久的强效镇痛药 但药理作用过于广泛 作用 专
9、一性不强 并有专一性不强 并有成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点 自阐明吗啡自阐明吗啡 结构后 从结构后 从19291929年以来进行了系统的研究 首先做了一些结构修年以来进行了系统的研究 首先做了一些结构修 饰 饰 structural modificationstructural modification 工作 通过对功能团的改变发现 工作 通过对功能团的改变发现 作用好 副作用小的作用好 副作用小的半合成衍生物半合成衍生物 吗啡半合成衍生物保留了吗吗啡半合成衍生物保留了吗 啡的基本母环 但啡的基本母环 但结构复杂 全合成困难 天然原料的来源受限结构复杂 全合成困难
10、天然原料的来源受限 制 同时普遍没有解决吗啡毒性大 易成瘾等问题制 同时普遍没有解决吗啡毒性大 易成瘾等问题 故着手简化故着手简化 吗啡结构 寻找结构简单 不成瘾的全合成代用品 发现了几大吗啡结构 寻找结构简单 不成瘾的全合成代用品 发现了几大 类类合成镇痛药合成镇痛药 吗啡结构吗啡结构 Date18 4 4 4 4 镇痛药镇痛药 枸橼酸芬太尼枸橼酸芬太尼 枸橼酸 还原还原 迈克尔加成迈克尔加成 酯缩合酯缩合 环合成环环合成环 水解脱羧水解脱羧 羰基羰基 亲核加成亲核加成 还原还原 丙酰化丙酰化 成盐成盐 苯乙睛苯乙睛 Date19 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 20
11、盐酸美沙酮 美沙酮美沙酮 methadone methadone 只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子 将其余的四环均断开 只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子 将其余的四环均断开 形成一类具有镇痛活性的开链化合物 形成一类具有镇痛活性的开链化合物 镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的2 32 3倍倍 可以口服 作用 可以口服 作用 时间长 但有成瘾性 美沙酮虽为开链化合物 但其结构可形成环状 仍与吗啡结时间长 但有成瘾性 美沙酮虽为开链化合物 但其结构可形成环状 仍与吗啡结 构之间有相近之处 有效剂量和中毒量接近 安全性小 也做戒毒药 构之间有相近之处 有效剂量和中毒量接近 安全性小 也做戒毒药 氨
12、基酮类 氨基酮类 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 21 4 5 非甾体抗炎药 一 解热镇痛药 对乙酰氨基酚 扑热息痛 路线 路线 1 1 路线 路线 2 2 路线 路线 3 3 特点是一次合成 含量高 无污染特点是一次合成 含量高 无污染 因有二氧化氮产生对设备要求高因有二氧化氮产生对设备要求高 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 22 二 非甾体抗炎药 1 阿司匹林 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 23 2 吲哚美辛 对甲氧基苯胺对甲氧基苯胺 重氮化重氮化 还原还原 肼肼 酰化酰化 碱置换碱置换 环合环合 此路线可减少反应中肼的生
13、成和醇解两步反应此路线可减少反应中肼的生成和醇解两步反应 二 非甾体抗炎药二 非甾体抗炎药 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 24 3 双氯芬酸钠 扶他林 治疗类风湿性关节炎 扶他林 治疗类风湿性关节炎 痛风 痛风 水解开环水解开环 酰胺化 在与酰胺化 在与 苯环付克烷基化苯环付克烷基化 二 非甾体抗炎药二 非甾体抗炎药 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 25 4 布洛芬 治疗风湿性关节炎 治疗风湿性关节炎 它的消炎 镇痛 解热作用比乙酰水杨酸强它的消炎 镇痛 解热作用比乙酰水杨酸强16 3216 32倍 但副作用很小 适倍 但副作用很小 适 用于风湿性
14、关节炎 本品的合成分为异丁苯的合成和用于风湿性关节炎 本品的合成分为异丁苯的合成和 甲基乙酸基的引入甲基乙酸基的引入 两个步骤 两个步骤 二 非甾体抗炎药二 非甾体抗炎药 乙酰化乙酰化 DarzensDarzens反应 反应 碱性水解碱性水解 酸化脱羧酸化脱羧 氧化氧化 酸化酸化 4 6 4 6 作用于肾上腺素受体的药作用于肾上腺素受体的药 肾上腺素能神经系统在调解血压 心率 心力 胃肠肾上腺素能神经系统在调解血压 心率 心力 胃肠 运动和支气管平滑肌张力等生理功能上起着重要的作运动和支气管平滑肌张力等生理功能上起着重要的作 用 拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能受体兴奋时用 拟肾上腺素药是指一
15、类与肾上腺素能受体兴奋时 有相似作用的药物 也称拟交感作用药 又因为化学有相似作用的药物 也称拟交感作用药 又因为化学 结构中多含有氨基 所以又叫拟交感胺 结构中多含有氨基 所以又叫拟交感胺 Date26 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 27 4 6 4 6 作用于肾上腺素受体的药作用于肾上腺素受体的药 一 拟肾上腺素药 肾上腺素受体激动剂 一 拟肾上腺素药 肾上腺素受体激动剂 1 1 肾上腺素 肾上腺素 酰基化酰基化 氨基化氨基化 还原还原 必要的结构 构型影响构型影响 R R 型较强 型较强 4545倍 倍 右消旋右消旋 扩张外周血管扩张外周血管 基团越大 选择性越大
16、基团越大 选择性越大 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 28 2 2 盐酸多巴胺 盐酸多巴胺 选择性血管扩张药 临床上用作抗休克药 常用于心肌梗塞 选择性血管扩张药 临床上用作抗休克药 常用于心肌梗塞 创伤 肾功能衰竭等 口服无效 作用短暂 创伤 肾功能衰竭等 口服无效 作用短暂 一 拟肾上腺素药一 拟肾上腺素药 香草醛香草醛 缩合反应缩合反应 还原还原 去甲基去甲基 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 29 3 3 盐酸可乐定 盐酸可乐定 主治高血压急症主治高血压急症 硫氰酸铵硫氰酸铵 2 6 2 6 二氯苯基硫脲二氯苯基硫脲甲基化 异硫脲 甲基化 异硫脲 缩合缩合 成盐成盐 一 拟肾上腺素药一 拟肾上腺素药 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 30 4 盐酸多巴酚丁胺 一 拟肾上腺素药一 拟肾上腺素药 羟醛缩合羟醛缩合 还原双键还原双键 羰基与胺加成缩合羰基与胺加成缩合 还原还原 去甲基去甲基盐化 盐化 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 31 5 盐酸沙丁醇胺 用于防治支气管哮喘 哮喘型支气管炎和肺气肿患者
