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1、第十二章管理毒理学 regulatorytoxicology 1 第一节概述第二节危险度评价第三节安全性评价 2 1 掌握管理毒理学及危险度评价 危险度评价组成2 掌握安全性评价的意义及基本内容3 熟悉安全性评价注意事项 教学目的 3 重大公共卫生事件 中国上海甲肝暴发中国山西朔州毒酒事件中国南京汤山中毒事件中国河北自沟苯中毒事件日本O 157事件印度博帕尔灾难德法荷比二恶英事件英国疯牛病 4 上海甲肝暴发 自1988年1月19日起 上海市民中突然发生不明原因的发热 呕吐 反食 乏力和黄疸等症状的病例 数日内成倍增长 截止到当年的3月18日 共发生29230例 5 山西朔州毒酒事件 1998年
2、春节前 山西文水县一不法分子用甲醇勾兑散装白酒 批发给外地个体户 从1月26日开始 先后发现数百名群众饮假酒中毒住院 其中近30人死亡 6 南京汤山中毒事件 2002年9月14日 南京汤山发生一起特大投毒案 犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药 毒鼠强 投放到 正武 面食店食品原料内 造成395人因食用有毒食品而中毒 死亡42人 7 河北白沟苯中毒事件 2002年初 在河北省高碑店市白沟镇箱包生产加工企业打工的几名外地务工者 陆续出现了中毒症状 并有6人相继死亡 后经卫生部门调查确定为苯中毒事件 8 日本O 157事件 日本O 157事件 自1996年6月从日本多所小学发生集体食物中毒事件而发现元
3、凶为 O 157 大肠杆菌以来 日本全国至当年8月患者已达9000多人 其中7人死亡 数百人住院治疗 9 印度博帕尔灾难 1984年12月3日 美国的跨国公司联合碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一家农药厂 发生了一起严重的毒气泄漏事故 给当地居民带来巨大的灾难 据报道 共有3600多人死于这次事故 10 德法荷比二噁英事件 1999年 比利时 荷兰 法国 德国相继发生因二噁英污染导致畜禽类产品及乳制品含高浓度二噁英的事件 二噁英事件使当年比利时损失超过10亿欧元 11 英国疯牛病 疯牛病在人类中的表现为新型克雅氏症 患者脑部会出现海绵状空洞 导致记忆丧失 身体功能失调 最终神经错乱甚至
4、死亡 1997年 英国科学家曾经预计 在最糟糕的情况下 可能会有1000万人最终死于新型克雅氏症 2002年这一预计数字降为5万人 2000年7月 在英国有超过34000个牧场的17万多头牛感染了疯牛病 12 第一节概述 13 管理毒理学是毒理学的一门新兴分支学科 其工作内容已超出了经典毒理学以及生命学科的范畴 成为具有一定综合性的科学 在管理毒理学中 有一重要的概念与工作内容 即危险度评定 riskassessment 危险度评定是卫生决策的主要依据 由于危险度评定使卫生决策具有充分的科学依据 因而可使卫生决策更为客观 从而减少工作中的失误 14 将毒理学的原理 技术和研究结果应用于化学物质
5、管理 保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的科学 管理毒理学 regulatorytoxicology 15 在管理毒理学实际工作中 毒理学工作者的主要任务是提供有关化学品的毒理学资料以及危险度的评定 管理毒理学工作者则以此种资料以及化学品危险度的评定为依据 并结合其它有关因素和实际情况 制订有关毒理学的法规 对化学品进行卫生管理 管理毒理学工作是一项新的工作 在我国及其它国家都是如此 需在有关理论和实际工作方面 不断累积经验 充实提高 16 可能新发现化学物质具有某种潜在毒性 甚至 三致 作用 研究手段和观察角度不同 得到不同的实验结果 对相似的实验结果做出不同的解释 对于一些新的发现 新的进
6、展会有不同的看法 以至于产生争论 管理毒理学相关背景 17 卫生法规 标准具有相对的稳定性 可以阶段性的 圆满地解决有关化学物质方面的问题 卫生法规执行一定期限后 在掌握了充分的毒理学证据和人群资料的基础上 通过反复研讨并进行修改 18 我国行政管理部门对化学物质采用分类分级管理的办法 决定其能否使用及使用的范围 数量和条件 毒理学安全性评价及危险度评价是行政管理部门获得化学物质毒性资料的主要来源 19 化学品管理过程中毒理学家的作用参与法律 法规制定 提供技术支持 咨询对现有化学物提出优先管理的化学品 为制订安全限值提供理论依据对化学品分类 分级 标签管理提供技术支持 咨询对新产品进行安全性
7、评价 参与评审环境污染物健康危险度评价化学事故的应急救援 20 国内有关毒化学品的卫生管理法规 卫生部1983年公布 食品安全性毒理学评价程序 试行 1985年修订 正式公布 85 卫防字第78号文件 1992年又对其进行修订 1982年农牧渔业部颁布 农药毒性试验方法暂行规定 试行 主要以 食品安全性毒理学评价程序 包括 环境安全性毒理学评价程序 21 1991年6月颁布了新的 农药安全性毒理学评价程序 收集并参考了国内外有关农药和化学物品的管理经验和安全评价资料 较全面地考虑到农药安全性的各个方面 提出了符合农药特点的各项要求 协调了这些程序和国内现有法规的关系 22 1985年颁布的 新
8、药审批办法 中 对药物的毒理学评价也作出了规定 1990年又公布了新药 西药 毒理研究指导原则 讨论稿 1987年卫生部发布了 化妆品安全性评价程序和方法 规定于1987年10月1日实施 进一步加强了对化妆品的安全管理 23 1990年我国国家环境保护局正式公布出版了 国家环境保护局化学品测试准则 它是国家环境保护局对有毒化学品进行管理的标准文件 24 化学品管理的组织机构 美国 FDA 食品 药品和化妆品EPA 农药和环境化学物OSHA 工业化学物中国 卫生部 食品 化妆品 涉及饮用水卫生安全产品和消毒药剂药品监督管理局 药品农业部 农药 兽药国家环保总局 环境化学品公安部 爆炸品 25 第
9、二节危险度评价 26 危险度评价 基本概念 危险度安全性 安全性与危险度的区别可接受危险度实际安全剂量危险度评价 27 危险或危险性 指在特定条件下 因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤 发生疾病 甚至死亡的预期概率 一 危险度与安全性 1 危险度 risk 危险度与毒性并非同一概念 28 吸烟 每天10支 1 400全部事故1 2000开车 16000公里 年 1 5000全部交通事故1 8000工业生产劳动1 30000自然灾害1 50000雷击1 1000000 某些日常活动和自然事件的估计危险度 活动内容危险度 危险度以一年内个体发生死亡的概率表示 29 化学毒物在特定条件下不引起机
10、体出现损害效应的概率 或无危险度或危险度低至可以忽视的程度 安全性是相对的 2 安全性 safety 30 公众和社会在精神 心理等各方面均能承受的危险度 可接受的危险度 acceptablerisk 3 可接受的危险度与实际安全剂量 与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量 实际安全剂量 virtualsafedose VSD 31 美国社会条件下死亡率增加10 6的活动 每日吸烟1 4支肺癌每日饮酒0 5L肝硬变每日在煤矿下工作1h煤尘肺开车旅行240km车祸飞行9600km意外事故 活动死亡原因 在纽约市居住2天大气污染 32 在综合分析人群流行病学调查 毒理学试验 环境监测和健康监护
11、等多方面研究资料的基础上 对化学毒物损害人类健康的潜在能力做定性和定量的评估 对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析 进而判断损害可能发生的概率和严重程度 二 危险度评价 riskassessment 33 二 危险度评价 34 二 危险度的评定 明确外来化合物对机体损害作用的存在与否定量评定接触剂量与损害程度关系确定人类实际接触量和接触情况对人群危险度的估计 危险度评定的内容 35 外源化学物危险度评价的步骤危害认定剂量 反应关系评定接触评定危险度特征分析 36 定性评价阶段 确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后 能否产生损害效应 效应的性质 特点和强度如何 化学毒物与损害效应之间有无
12、因果关系 一 危害认定 hazardidentification 37 化学结构与理化特性用途 使用方式和范围在环境中稳定性 1 危害认定的科学依据 1 待评化学毒物的资料 38 能直接反映特定化学毒物与机体接触后所造成的损害作用 故不确定因素较少 易于确定因果关系 在危害认定中具有决定性意义 2 人群流行病学调查资料 39 体内试验和体外试验 是危险度评价的主要依据 3 毒理学试验资料 可以人为地控制实验条件 排除混杂干扰因素的影响 获得比较确定的受试物与机体损害效应之间的剂量 反应关系和因果关系 在此基础上评价和预测对人体造成危害的可能性 40 急性毒性试验 蓄积试验 亚慢性和慢性毒性试验
13、 致突变试验 致畸试验和长期致癌试验 代谢动力学 体内试验 41 Ames试验 外周血淋巴细胞染色体畸变试验 哺乳动物细胞正向突变试验 V79细胞转化试验 大鼠 小鼠的器官培养 体外试验 42 2 危害性效应的分类 1 有阈值效应 评价时要注意选择最敏感的指标 特别是应该重视对于中枢神经等系统和肝 肾等重要器官的损害作用 2 无阈值效应 化学毒物的致癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变的作用在零以上的任何剂量均可发生 即具有零阈剂量 反应关系 43 在认定待评物质具有危害性的基础上 阐明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关系 确定特定接触剂量下评价人
14、群危险度的基准值 criteria 二 剂量 反应关系评价 dose responseassessment 44 安全评价法 通过评价确定待评物质的NOAEL或LOAEL 作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度 并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度 1 有阈值化学毒物的剂量 反应关系评价 45 1 参考剂量 referencedose RfD 单位mg kg d 2 不确定系数 uncertaintyfactor UF 安全系数 SF 外推系数 extrapolationcoefficient 转换系数 transfercoefficient 46 对人群流行病学调查资料与毒理
15、学动物试验结果进行分析 明确剂量 反应关系 确定NOAEL或LOAEL 然后用NOAEL或LOAEL除以不确定系数UF 3 确定RfD时需要考虑的问题 UF又可分为标准化不确定系数UFs和修正系数 modifyingfactor MF 两部分 计算公式如下 RfD NOAEL或LOAEL UFs MF 47 1 个体敏感性的变异带来的不确定性 影响UFs的因素 2 从实验动物资料外推到人的不确定性 5 当用于推导的资料库不完整 3 从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性 4 以LOAEL替代NOAEL计算RfD 48 4 基准剂量 benchmarkdose BMD BMD是一个可
16、使化学毒物有害效应的反应率稍有升高的剂量的95 可信限下限值 该反应率可以人为确定 通常选择1 5 或10 RfD BMD UFs MF 49 由BMD计算RfD的优点 它是依据剂量 反应关系曲线的所有数据计算获得的 可靠性与准确性都大大提高 BMD要计算反应剂量95 可信限的下限值 就需要把试验组数 每组实验动物数以及终点指标观察值的离散度等均考虑在内 对于未直接观察到NOAEL的试验结果 仍可通过计算求出BMD 应用范围更广 50 致突变或致癌效应在除零而外的所有剂量均可能发生 进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量 反应关系 在此基础上预测危险人群在特定接触水平下发生癌症的危险度 2 无阈值化学毒物的剂量 反应关系评价 51 毒效应性质相同的化学毒物 在低剂量区的剂量 反应曲线有不同形式 毒理学研究只能通过外推模型予以估测 但在使用不同外推模型对同一试验资料进行估测时 常有很大差异 另一个影响剂量 反应关系形式的重要因素是代谢过程 52 对于无阈值化学毒物 特别是致癌物的低剂量外推主要是通过数学外推模型来估算 即推断当致癌物的剂量相当于人类实际接触水平时 与其致癌效应发生概率
