易栓症的实验室检..

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1、易栓症相关实验室检测 唐 宁 MENU 一 易栓症的定义一 易栓症的定义 二 遗传性易栓症相关检测与应用二 遗传性易栓症相关检测与应用 抗凝血酶抗凝血酶 蛋白蛋白C 蛋白蛋白S 三 获得性易栓症相关检测与应用三 获得性易栓症相关检测与应用 APTT延长纠正试验延长纠正试验 狼疮抗凝物狼疮抗凝物 抗心磷脂抗体 抗 2 GP1抗体 四 易栓症相关检测的适用人群四 易栓症相关检测的适用人群 临床状况临床状况 一 易栓症一 易栓症 Thrombophilia 的定义的定义 广义上指任何有发生血栓倾向的一类疾病 主要是静脉血栓 可分为遗传性与获得性 至今仍无统一定义 内在易栓因素内在易栓因素 获得性 危

2、险度 抗磷脂抗体综合征 10 肥胖 妊娠 恶性疾病 7 骨髓增生异常综合征 先天性 危险度 抗凝血酶缺陷 20 蛋白C 蛋白S缺陷 10 异常纤维蛋白原血症 活化蛋白C抵抗 蛋白C 5 80 Leiden突变 凝血酶原基因突变 5 外在易栓因素外在易栓因素 麻醉和外科手术 创伤 雌激素治疗 空中旅行 静脉注射或插管 吸烟 美国克利夫兰诊所美国克利夫兰诊所 中国人群少见 二 遗传性易栓症相关检测与应用二 遗传性易栓症相关检测与应用 1 抗凝血酶的检测与应用抗凝血酶的检测与应用 首选发色底物法检测首选发色底物法检测AT活性活性 1 首选发色底物法检测AT活性 2 直接凝血酶抑制剂 如argatro

3、ban 在F a 法测定时会使 AT 活性出现假性升高 可改用 F a 法或 AT 抗原水平测定 3 获得性AT缺乏症远多于遗传性 4 AT在DIC诊断中的意义 1 对非肝病DIC的诊断效率高 2 指导肝素抗凝治疗 注意事项注意事项 2 蛋白蛋白C的检测与应用的检测与应用 注意事项注意事项 1 首选发色底物法检测首选发色底物法检测PC活性 活性 2 PC活性降低时 排除获得性原因后检测活性降低时 排除获得性原因后检测PC抗原 抗原 3 提前提前2周停用华法林等维周停用华法林等维K拮抗剂 拮抗剂 以乙肝患者发生肝硬化为因变量的Logistic回归分析 0 0030 987 0 979 0 996

4、 PLT 109 L 0 0010 782 0 682 0 897 ALB g L 0 0591 017 0 995 1 040 TBIL umol L 0 0531 018 0 997 1 034 AST U L 0 0010 900 0 845 0 959 PT 0 0010 938 0 905 0 972 AT 0 0030 907 0 849 0 968 0 0010 902 0 852 0 904 PC 0 2310 498 0 159 1 557 有肝脏占位性病变 0 3030 514 0 145 1 821 HBVDNA阳性 0 6960 778 0 220 2 744 性别 0

5、 5060 985 0 944 1 029 年龄 p值比值比 95 CI p值比值比 95 CI 多变量分析 单变量分析 蛋白蛋白C的其他应用的其他应用 判断乙肝肝硬化判断乙肝肝硬化 我们的临床研究我们的临床研究 以外科ICU患者结局事件为因变量的Logistic回归分析 0 0251 013 1 013 1 203 0 0141 101 1 025 1 190 APACHE II评分 0 0098 70 1 44 34 05 0 00113 44 3 32 44 14 PC20 20 静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症 血管外科 呼吸科 血管外科 呼吸科 血小板减少症血小板减少症 血液科 血液科

6、流产或死胎流产或死胎 妇产科 妇产科 中风或短暂脑缺血发作中风或短暂脑缺血发作 神经科 神经科 偏头痛偏头痛 神经科 神经科 网状青斑网状青斑 皮肤科 风湿科 皮肤科 风湿科 狼疮抗凝物阳性率 与正常人群相比 狼疮抗凝物阳性率 与正常人群相比 70y70y以下静脉血栓栓塞症患者以下静脉血栓栓塞症患者 3 1 vs 0 9 OR 3 6 3 1 vs 0 9 OR 3 6 50y50y以下女性中风患者 以下女性中风患者 17 0 vs 0 7 OR 43 117 0 vs 0 7 OR 43 1 三种抗磷脂抗体三种抗磷脂抗体 LA LA ACAACA Anti Anti 2 2 GP1 GP1

7、检测同时阳性者 首次血栓事检测同时阳性者 首次血栓事 件年发生率件年发生率5 3 5 3 狼疮抗凝物检测狼疮抗凝物检测狼疮抗凝物检测狼疮抗凝物检测 狼疮抗凝物狼疮抗凝物 Lupus Anticoagulant LA Lupus Anticoagulant LA 一类一类自身抗体自身抗体 针对带阴电荷磷脂 磷脂结合蛋白针对带阴电荷磷脂 磷脂结合蛋白 抗抗 2 2 GPIGPI抗体 抗凝血酶原抗体抗体 抗凝血酶原抗体 正常人群中LA阳性率也接近1 只在以下两种情况建议检测LA 1 疑诊抗磷脂综合征 2 出现不能解释的APTT延长 2013 APTT延长纠正试验 两步检测 待测血浆与正常混合血浆1

8、1混匀检测APTT 正常对照APTT 35秒 APTT 42秒 35 1 2 提示存在抗凝物 3秒 提示可能存在FVIII抑制物 APTT单独显著延长患者的原因分布 n 278 8 2 9 不明原因e 3 1 1 检测误差 17 6 1 应用抗凝药物d 27 9 7 不合格标本c 63 22 7 继发性内源凝血因子缺乏b 36 11 9 先天或获得性内源凝血因子缺乏a 99 35 6 凝血因子缺乏 53 19 1 其他诊断或无明确诊断 21 7 6 良 恶性肿瘤 22 7 9 感染性疾病 13 4 7 结缔组织病 15 5 4 抗磷脂综合征 124 44 6 狼疮抗凝物阳性 例数 百分比例数

9、百分比 原因原因 注 a 其中最终临床诊断先天或获得性血友病甲22例 先天或获得性血友病乙8 例 XI因子缺乏症3例 XII因子缺乏症3例 b 主要见于消化系统疾病 肿瘤 血液病等 c 不合格标本中4例为观察到标本中有血凝块 23例为重采样检测结果恢复正 常 d 主要见于使用新型抗凝药 活化凝血因子X FXa 拮抗剂者 如利伐沙班 等 e 通过本研究处理方案及临床信息 仍不能找到确切原因的 APTT显著延长而PT TT均正常 a 可排除维生素K抑制剂 外源 及共同途径凝血因子活性减低 可使PT延长 的因素 b 可排除肝素及凝血酶直接抑制 剂 可使TT延长 等的作用 我们的临床研究我们的临床研究

10、 狼疮抗凝物及各类抗凝药物对凝血常规检测的影响狼疮抗凝物及各类抗凝药物对凝血常规检测的影响 常用常用LALA检测方法检测方法 试剂试剂 1 1 基于硅土激活的基于硅土激活的APTTAPTT 筛选试剂 硅土 少量磷脂 氯化钙筛选试剂 硅土 少量磷脂 氯化钙 确证试剂 硅土 足量磷脂 氯化钙确证试剂 硅土 足量磷脂 氯化钙 2 2 基于稀释蝰蛇毒试验 基于稀释蝰蛇毒试验 DRVVT DRVVT 筛选试剂 蝰蛇毒 少量磷脂 钙 聚凝胺筛选试剂 蝰蛇毒 少量磷脂 钙 聚凝胺 确证试剂 蝰蛇毒 足量磷脂 钙 聚凝胺确证试剂 蝰蛇毒 足量磷脂 钙 聚凝胺 注 蝰蛇毒直接激活注 蝰蛇毒直接激活X X因子 聚

11、凝胺可中和肝素 因此因子 聚凝胺可中和肝素 因此 DRVVTDRVVT不受不受FVIIIFVIII FIXFIX FXIFXI FXIIFXII FVIIFVII活性及治疗剂量活性及治疗剂量 肝素的影响 肝素的影响 LALA检测结果报告 检测结果报告 筛选试验比值 筛选试验比值 患者筛选凝固时间患者筛选凝固时间 正常筛选凝固时间均值正常筛选凝固时间均值 确证试验比值 确证试验比值 患者确证凝固时间患者确证凝固时间 正常确证凝固时间均值正常确证凝固时间均值 标准化比值 筛选试验比值标准化比值 筛选试验比值标准化比值 筛选试验比值标准化比值 筛选试验比值 确证试验比值确证试验比值确证试验比值确证试

12、验比值 参考值 参考值 1 2 2 0 2 0 提示存在大量提示存在大量LALA 2012年血栓与止血协会发布年血栓与止血协会发布LA检测指南检测指南 狼疮抗凝物狼疮抗凝物 LA LA 检测基本原则 检测基本原则 标本处理 标本处理 1 1 确保为贫血小板血浆 确保为贫血小板血浆 PLTPLT计数计数 10000 uL 1 2 1 混合比值 1 2 1 1 TT正常 LA 活化X因子抑制剂 1 2 TT延长 肝素 直接凝血酶抑制剂 2 混合比值 1 2 提示凝血因子活性减低 因子缺陷 VK抑制剂 建议定期 12周后 复查 感染 服用某些药物可致 感染 服用某些药物可致LALA一过性增高 一过性

13、增高 英国血液学杂志英国血液学杂志LA检测指南检测指南 MAYO CLINIC MAYO诊所诊所 LA检测指南检测指南 检 测 DRVVT SCR 比值 1 2 检 测 DRVVT CONF 试验比值 1 2 检 测 DRVVT SCR 混合试验比值 1 2 如果DRVVT标准化比 值1 2 检 测 DRVVT CONF 混 合试验比值 计算DRVVT SCR混合 CONF混合试 验比值 替代原标准化比值 报告阴性结果 报告阴性结果 如果DRVVT标准化比 值1 2 报告阳性结 果 检测TT 报告阴性结果 并备注 可能存在其他抗凝物 建 议择期复查 1 2报告阳性结果 注 DRVVT SCR混

14、合试验 将待测血浆与 正常混合血浆1 1混匀立即检测DRVVT SCR比值 DRVVT CONF混合试验 将待测血浆 与 正 常 混 合 血 浆 1 1 混 匀 立 即 检 测 DRVVT CONF比值 DRVVT标准化 比值1 2 报 告阳性结果 我们实验室的指南我们实验室的指南 2013年4月LA检测情况 LA阳性率 18 4 LA阳性 LA阴性 共检测共检测190例 例 35例阳性例阳性 APS 4例例 结缔组织病 结缔组织病 8例例 感染性疾病 感染性疾病 12例例 肿瘤 肿瘤 7例例 其他原因 其他原因 4例例 35例阳性中例阳性中15例为实验室例为实验室主动主动建议检测发现建议检测

15、发现 LALA阳性也可能发生出血阳性也可能发生出血 1 1 低凝血酶原血症低凝血酶原血症 狼疮抗凝物综合征 狼疮抗凝物综合征 存在抗凝血酶原抗体 存在抗凝血酶原抗体 FIIFII活性减低 活性减低 LALA阳性阳性 表现为鼻出血 牙龈出血 皮肤紫癜等表现为鼻出血 牙龈出血 皮肤紫癜等 常见于儿童 病因 常见于儿童 病因 SLESLE 病毒感染 病毒感染 凝血酶原活性恢复后患者存在血栓风险凝血酶原活性恢复后患者存在血栓风险 2 2 抗凝药物所致抗凝药物所致LALA假阳性假阳性 3 APS3 APS合并血小板减少合并血小板减少 血小板被激活 消耗 血栓 出血均可能发生血小板被激活 消耗 血栓 出血

16、均可能发生 如何去除如何去除LA的影响 评估出血风险 的影响 评估出血风险 非磷脂依赖非磷脂依赖的凝血试验 如的凝血试验 如TEG CAT Continue 四 易栓症相关检测的适用人群四 易栓症相关检测的适用人群 临床状况临床状况 不同人群检测遗传性易栓症的指南不同人群检测遗传性易栓症的指南 遗传性易栓症相关检测 PC PS AT 适用人群 高危人群 如有强烈家族史 较年轻的VTE患者 或存在 抗凝蛋白缺陷临床表现 如新生儿暴发性紫癜或双香豆素 性皮肤坏死 的人群 遗传性易栓因素患者的一级亲属面临获得性易栓因素时 如妊娠 口服避孕药 获得性易栓症 最常见 APS Tumor 不建议在所有VTE患者中进行肿瘤筛查 LA检测应在停用抗凝药一周后 小结 选择合适的易栓症检测方法 针对合适的应用人群 检测应遵循国际国内指南的建议 实验室应明确检验路径 提供临床咨询 谢谢 谢谢