【精编】药厂验证内部参考资料

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1、药厂验证内部参考资料一验证的定义二验证的目的三验证的分类四验证的内容五验证的程序和方法六附一药厂HVAC设计七附二口服车间空调系统验证一验证是什么 SFDA定义二证明任何程序生产过程设备物料活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动 FDA定义一验证就是提供有依据的保证去取得充分的证据并把这些证据编制成正式的文件以保证所考察的工作正在做或将要做规定所要做的返回目录二为什么要验证为什么制药行业要如此重视验证的工作呢 1政府规定 GMP 2质量的保证3降低成本实质上验证可以理解为一种增值的活动返回目录三验证分类按照产品加工和工艺的要求以及设备的变更工艺修

2、订等均需通过验证的特点可以把验证分成四种类型前验证同步验证回顾性验证再验证 1 前验证ProspectiveValidation指一项工艺一个过程一个单位一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的按照设定的验证方案进行的试验验证分类返回目录同步验证ConcurrentV为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据以证明某项工艺达到预定要求的活动采用这种验证方式的先决条件是有完美的取样计划即生产及工艺的监控比较充分有经过验证的检验方法灵敏度及选择性等比较好对所有验证的产品或工艺已有相当的经验和把握返回目录回顾性验

3、证RetrospectiveV指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证当有充分的历史数据可以利用时可以采用此种验证方式进行验证从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌因而其可靠性更好返回目录回顾性验证应具备必要的条件是有至少批符合要求的数据有批以上的数据更好这些批次应当是连续的检验经过验证检验结果可以用数值表示可以进行统计分析批记录符合的要求记录中有明确的工艺条件如最终混合如果没有设定的转速和最终混合时间的记录那么相应批的检验结果就不能用于统计分析又如成品的结果出现了明显的偏差但批记录中没有任何的偏差的说明

4、这类结果也不能用作回顾性验证有关的工艺量是标准化的并一直处于控制状态如原料标准净区的级别分析方法生物控制等返回目录再验证Revalidation再验证指一项工艺一个过程一个系统一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证在下列情况下需进行再验证关键设备大修或更换批次量数量级的变更趋势分析中发现有系统性偏差生产作业有关的变更程控设备经过一定时间的运行返回目录四验证的内容厂房设施的验证药品生产企业的厂房与设施是指制剂原料药药用辅料和直接接触药品的包装材料生产中所需的建筑物以及工艺配套的公用工程为了消除混

5、药和污染或将这种可能性降至最低必须有整洁的生产环境及与所生产药品相适应的厂房设施这包括规范化厂房及相配套的净化空气处理系统通风照明水气体洗涤与卫生设施安全设施等也就是指药品生产所需的环境条件 1空气净化系统验证2气体系统验证3水系统验证返回目录四验证的内容设备验证目的设备验证是指对设计选型安装及运行等准确与否及对产品工艺适应性作出评估以证实是否符合设计要求各企业应根据本企业生产品种剂型的不同对主要设备进行设备验证片剂胶囊剂颗粒剂需要验证的主要设备有上料器混合制粒机颗粒干燥机一步制粒机粉碎机过筛机混合机压片机包衣机胶囊填充机包装机等

6、返回目录四验证的内容工艺验证目的工艺验证的目的是证实某一工艺过程能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品为此首先必须要制定切实可行的保证产品质量的工艺处方合理的质量标准和准确可靠的化验方法工艺处方一旦确定就要严格执行任何外来因素的变化必须通过验证试验必要时还要进行稳定性试验考察通过各级审批程序方可变动返回目录四验证的内容清洗验证检验方法验证产品验证原料药的生产验证物料的验证计算机验证返回目录五怎么来做验证验证工作基本程序1 验证组织根据不同的验证对象分别组建由各有关部门人员参加的验证小组验证小组由企业验证总负责人即主管验证工作的企业领导人担任 2

7、验证步骤a 验证项目的立项验证项目由各有关部门如技术质管工程部门或验证小组提出验证总负责人批准立项返回目录 b 具体步骤 1 制订验证主计划 VMP 和验证方案 VP 验证方案由验证小组专业人员草拟主要内容有验证目的要求质量标准实施所需条件测试方法和时间进度表等验证方案经验证小组审核通过并经验证总负责人签署批准 2 组织实施 V model 验证方案批准后由验证小组组织力量实施验证小组负责收集数据和整理数据作综合性分析起草阶段性和最终结论文件上报验证总负责人审批返回目录 VP内容返回目录返回目录 V MODEL 返回目录 3 验证结果的临时性批准由于验证的

8、书面总结和审批需要较长时间因此在验证实验完成后只要结果正常验证总负责人可以临时批准已验证生产过程及产品投入生产因验证需要而处于待验的产品经过质管部门审核也可以按验证结果决定是否可以出厂 4 验证报告及审批验证小组成员分别按各自分工写出验证报告草案由验证小组汇总并与验证总负责人分析研究后再由组长写出正式验证报告报验证总负责人签署批准生效返回目录 5 建立验证档案将每件验证工作的相关文件归档建立完整的验证档案返回目录系统的验证文件用户需求文件URSGMP风险分析RA项目及验证计划PQP设计确认DQ安装确认IQ运行确认OQ性能确认PQ验证报告VR 返回目录 URS 返回

9、目录 URS 返回目录 RA 返回目录 RA内容返回目录 RA内容返回目录 PQP项目验证计划返回目录 DQ 返回目录 IQ 安装确认 IQ 是对供应商所供技术资料的核查对设备备品备件的检查验收以及设备的安装检查以确证其是否符合GMP 厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动从原则上看安装确认包括两方面的工作其一是核对供应商所提供的技术资料是否齐全如设备仪表材料的合格证书设备总图零部件图纸操作手册安装说明书备品备件清单等并根据所提供资料与设备核对检查到货与清单是否相符是否与订货合同一致其二是根据工艺流程安装图纸检查设备的安装情况如设备的安装位置是否

10、合适管路焊接是否光洁所配备的仪表精度是否符合规定要求安装是否符合供货商提出的安装条件等应在安装确认的实施过程中做好各种检查记录收集有关的资料及数据制订设备或系统标准操作规程的草案返回目录 OQ 运行确认 OQ 试验系指通过按草拟的标准操作规程 SOP 进行单机或系统的运行试验俗称试车运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动应注意的几点 1 计量器具检定校准2 功能测试3 操作规程及培训主要设备应制订相应的操作清洗日常维修SOP 这些规程一般由设备的使用部门负责起草并由质量管理部门批准返回目录 PQ 性能确认 PQ 是为了证明设备系统是否达

11、到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验就辅助系统而言经过安装确认运行确认后再进行性能确认性能确认即是辅助系统验证的终点如工业蒸汽冷冻站压缩空气系统净化空调系统它们的性能确认即是系统试车没有模拟生产可言就生产设备而言性能确认系指通过系统联动试车的方法考察工艺设备运行的可靠性主要运行参数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动故其实际意义即指模拟生产返回目录 PQ 性能确认中应注意以下各点流量压力和温度等监测仪器必须按国家技术监督部门规定的标准进行校验并有校验证书制订详细的取样计划试验方法和试验周期并分发到有关部门或试验室性能确认时至少应草拟好

12、有关的标准操作规程和BPR BatchProductionRecord 批生产记录草案按照草案的要求操作设备观察调试取样并记录运行参数将验证数据和结果直接填人方案的空白记录部分或作为其附件避免转抄人工记录和计算机打印的数据作为原始数据数据资料必须注明日期签名并具有可溯性返回目录 VR 返回目录附一洁净厂房HVAC设计概述药片是特殊商品除了必须严格控制药片的成份以外还必须控制微生物量随着科学技术的深化发现细菌等微生物在空气中难以存活它必须依附在尘埃上才能存活科学家和工程师根据微生物生存特性研制不同类型的过滤器通过多道过滤最终根据药片生存要求可

13、以达到100 000级 10 000级和100级洁净度要求同时通过冷冻除湿或氯化钙转轮除湿方法达到生产车间舒适或低湿要求温度也可通过换热器控制一洁净厂房药品生产企业必须有整洁的生产环境厂区的地面路面及运输等不应对药品的生产造成污染生产行政生活和辅助区的总体布置应合理不得互相防碍相邻的厂房之间的生产操作不得相互防碍在遵守国家总体工业规划的同时选择大气含尘含菌浓度低无有害气体自然环境好的区域平面布置合理人流物流分开避免交叉污染厂区绿化尽量多种草坪少种花粉类的植物 1 1洁净厂房设计药厂总平面布置和工艺布局的总设计整洁的生产环境人流物流分开相互

14、不受影响不会造成交叉污染洁净厂房设计方法全封闭全空调人流物流放开洁净度通过缓冲逐级提高达到无菌的要求 100级无菌室的设计目前国际上一般采用比较经济的做法通过缓冲达到10万级再通过缓冲达到1万级最后在1万级房间局部加层流罩达到100级 1 2工艺布局按照生产工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合的理布局同一厂房内的生产操作不能相互影响不同洁净度区域之间人员和物流出入要设缓冲区防止交叉污染取样室可设在储藏区称量室备料间空气洁净度与生产要求一致足够大的中间储藏室设备清洗和储存卫生设备清洗和储存生产区和包装区分开更衣室分开不同洁净度工作服分别清洗整理

15、取样室中心称量室采用层流设计 1 3洁净厂房建筑要求洁净室区的内表面应平整光滑无裂缝接口严密无颗粒物脱落并能耐受清洗和消毒墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施以减少灰尘积聚和便于清洁洁净室区内各种管道灯具风口以及其他公用设施在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位与墙壁或天棚的连接部均应密封洁净室区应根据生产要求提供足够的照明主要工作室的照度宜为300勒克斯对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明厂房应有紧急照明设施洁净室区安装的水池地漏不得对药品产生污染 100级洁净区不得设置地漏 1 4空调设计 1 4 1空气平衡

16、和流向空气从洁净室流向次洁净室生产区对外保持正压 10PA 活性物质生产室保持负压易产生粉尘的车间为负压开口工段为正压或局部层流洁净设备间为负压洁净房间对隔层和机房为正压生产车间内办公室保持正压 1 4空调设计 1 4 2气体组织包装车间更衣室走廊和浴室采用上送上回生产车间灌装车间储藏室采用上送下回洁净车间不得采用走廊回风洁净区无法采用上送下回时可采用侧送侧回但要注意气流是否流过生产操作面风口设置时注意气体流能保护操作面 1 5环境系统验证 1 5 1环境控制确认确认100级无菌区 10 000级和100 000级洁净区辅助洁净区室尘埃粒子的控制安装确认环境控制区域相应的被批准的设计图及有关流向图空气流向压差温度湿度人流物流系统描述和设计特征有关文件有 DOP测试完整性试验环境参数文件仪表校验文件操作手册和标准操作法 1 5环境系统验证运行确认确认整个环境调试运行时达到设计要求搜集调试运行时数据温度相对湿度风速换气次数风压风量空气流向以及机电设备运行状态参数测试总尘埃粒子和菌落数证明系统运行达

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