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1、ANCA相关小血管炎诊断和治疗的进展 2009 4 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展 原发性系统性小血管炎 韦格纳肉芽肿病 WG 变应性肉芽肿性血管炎 CSS 显微镜下型多血管炎 MPA 过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennetteetal ArthritisRheum1994 37 187 192 ANCA相关小血管炎 我国发病率不清80年代认识不足90年代后期逐年增加本科室近3年诊断600例 XinG etal ClinDiagnLabImmunol 2004 11 3 559 62 WangY etal ExpGero
2、ntol2004 39 1401 1405 认识水平提高方法学的改进 我国ANCA相关小血管炎的特点 疾病构成WG 87 426 20 4 MPA 337 426 79 1 CSS 2 426 0 5 ANCA的靶抗原84 识别MPO或PR3MPO PR3 213 32 6 7 1 XinG etal ClinDiagnLabImmunol 2004 11 3 559 62WangY etal ExpGerontol2004 39 1401 1405ChenM etal PostgradMedJ2005 81 723 727 与纬度相关 与种族相关 WG 89cases ACR ChapelH
3、illconsensus pANCA MPO 54 89 60 7 cANCA PR3 34 89 38 2 MPO ANCA MPAvs WGWG肾脏慢性病变的程度轻新月体较少 p 0 01 正常肾小球多 p 0 01 Chenetal KidneyInt2005 68 2225 2229ChenM etal NDT2007 22 1 139 45 老年人患者的特点 99 234 42 3 为老年人老年人vs中青年抗MPO抗体 94 9 vs 80 0 MPA 79 8 vs 50 4WG 18 2 vs 37 8 肺受累重 发病和继发感染年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素 ChenM et
4、al Medicine2008 87 4 203 209 我国以抗MPO抗体为主 我国ANCA相关小血管炎的特点 误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237 6 3 1460 天中位数60天23 2 为30天内确诊11 0 确诊需要1年肾 肺最常受累 XinG etal ClinDiagnLabImmunol 2004 11 3 559 62WangY etal ExperimentalGerontology2004 39 1401 1405ChenM etal PostgradMedJ2005 81 723 727 我国ANCA相关小血管炎 误漏诊多 如何解决 提高认识 综合诊断思维临
5、床和病理表现熟悉诊断标准规范化的ANCA检测 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展 ANCA相关小血管炎的临床表现 中老年为主非特异性表现发烧 乏力 体重下降多脏器受累实验室检查 肺受累的表现 90 肺受累50 肺出血咳嗽 咯血 呼吸困难胸片阴影 结节和空洞易误诊为感染 肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染 肺水肿 ChenM etal AmJMedSci2009 Accepted 小血管炎肾损害 血尿 蛋白尿 RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci immune 光镜襻坏死新月体形成病变不平行 头颈部受累的表现 多数病人可
6、分别受累 问诊眼 红眼病 畏光流泪 视力下降耳 中耳炎 耳鸣 听力下降鼻鼻窦炎 鼻息肉 鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎 声门下狭窄 其他脏器受累 外周神经系统 约50 多发性单神经炎感觉过敏 迟钝关节肌肉痛皮肤 皮疹 溃疡 坏疽 结节 网状青斑消化道 约2 3受累 食道炎 溃疡 出血前列腺炎 睾丸炎 皮肤 肌肉和外周神经受累 实验室检查 一般指标ESR多大于100mm h CRP Hb低 WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标 ANCA诊断 指导治疗 判断复发 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展诊断标准判断病情活动和复发研究进展治疗进展 原发性系统性小血管炎 韦格纳肉芽肿病 WG
7、变应性肉芽肿性血管炎 CSS 显微镜下型多血管炎 MPA 过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎 Jennetteetal ArthritisRheum1994 37 187 192 美国1990年WG分类诊断标准 鼻或口腔炎 口腔溃疡 脓性或血性鼻分泌物胸片示结节 固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿 5RBC HP 或RBC管型活检见动脉壁 动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性 即可诊断为WGcANCA 抗PR3抗体阳性 1990年美国PAN及MPA诊断标准 体重下降 4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛 无力 腿肌压痛单或多神经病变舒张压 90mmHg血尿素氮或肌酐升高
8、血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中 小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN 包括MPA 变应性肉芽肿性血管炎 CSS 哮喘史血嗜酸性粒细胞增高 10 单神经炎 多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润 甚至肉芽肿形成4 6阳性可诊断 如何诊断ANCA相关小血管炎 临床表现非特异性症状 发热 乏力 体重下降 消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准 病理学证据 金标准ANCApANCA 抗MPO抗体 cANCA 抗PR3抗体 99 综合分析 一元论 如何判断病情活动 临床病理表现BVAS积分高滴度的ANCA其它指标ESR CRP BVAS积分系统 分为9大类
9、或系统 63 全身非特异性表现 3 皮肤 6 粘膜 6 耳鼻喉 6 肺 6 心血管 6 胃肠道 9 肾脏 12 神经系统 9 耳鼻喉无0鼻分泌物 鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降 耳聋6声嘶 喉炎2声门下受累6 BVAS达到25即为高危 判断复发 缓解期再次出现症状 如何与感染鉴别 症状与首次发病一致 70 降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP Chenetal JRheumatol2008 35 448 450 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展 研究抗MPO抗体的模型 MPO免疫Mpo 小鼠抗MPO抗体和脾细胞
10、 Rag2 小鼠Pauci immuneCrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎 丙基硫氧嘧啶 PTU 抗MPO抗体 致病性 XiaoH etal JClinInvest2002 19 7 955 963XiaoH etal AmJPathol2007 170 1 52 64HuugenD etal KidneyInt2007 71 646 54DolmanKM etal Lancet1993 342 651 2 小血管炎肾损害 免疫病理和电镜Pauci immuneIg和补体 为什么 ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理 原发性 8 40 20 Ig沉积 有免疫沉积 蛋白尿多PTU诱发者
11、 7 10有Ig沉积儿童 6 9有Ig沉积 YuF etal AmJKidneyDis2007 49 5 607 14YuF etal Nephrology2007 12 1 74 80YuF etal PediaticNephrology2006 21 4 497 502 临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA血管炎合并其他疾病 抗MPO抗体引起的血管炎需要补体参与 MPO免疫Mpo 小鼠补体旁路途径参与发病机制complementdepletionbycobravenomfactorcompletelypreventedanti MPOIgGinducedNCGN C5inhibitinga
12、ntibodymarkedlyattenuatedanti MPOIgGinducedNCGNC4 micedevelopedNCGNcomparabletothatobservedinwildtypemice C5 andfB werecompletelyprotectedfromdiseaseinduction XiaoH etal AmJPathol2007 170 1 52 64HuugenD etal KidneyInt2007 71 646 54 ANCA相关小血管炎患者 补体活化参与了人血管炎肾损害 肾组织补体沉积C3c 37 112 33 0 蛋白尿多肾损害重 ChenMeta
13、l NephrolDialTransplant2009 24 1247 1252 人类pauci immune是否有补体参与 7例经典MPA 无免疫沉积抗MPO抗体阳性常规肾活检无任何Ig和补体成分沉积免疫组化C3c C3d和MAC免疫荧光 激光共聚焦B因子 C3d C4d和MAC XingGQetal JClinImmunol2008Dec10 Epub C3c和C3d 研究抗MPO抗体的模型 MPO免疫Mpo 小鼠抗MPO抗体和脾细胞 Rag2 小鼠Pauci immuneCrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎 丙基硫氧嘧啶 PTU 抗MPO抗体 致病性 XiaoH etal J
14、ClinInvest2002 19 7 955 963XiaoH etal AmJPathol2007 170 1 52 64HuugenD etal KidneyInt2007 71 646 54DolmanKM etal Lancet1993 342 651 2 PTU 诱发的ANCA阳性血管炎 PTU可诱发ANCA发生率达到22 6 27 3 出现血管炎PTU诱发的ANCA多克隆B细胞活化高滴度 鉴别原发和药物性 GaoY etal EndocrRes2004 30 2 205 213GaoY etal IntImmunopharmacol2007 7 1 55 60 YeH etal
15、ClinExpImmunol2005 142 116 119GaoY etal IntImmunopharmacol2007 7 1 55 60 Yuetal ClinExpImmunol2005 139 3 569 574 ANCA阳性患者发生小血管炎的危险因素 AECA的出现与临床血管炎的发生密切相关缓解后1m 3 10 治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制TPO只有PTU可抑制MPO氧化活性 MMI不能PTU诱发的抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性抗原决定簇临近酶活性中心 Zhang etal ClinImmunol2007 122 2 187 193 MPO 抗体PTU 底物 推翻了MM
16、I不能用于PTU ANCA阳性患者的结论 应用价值 临床 5年的随访研究血管炎 治疗不同于原发性小血管炎首选停药不需要维持缓解 甲亢MMI 放射性碘 手术ANCA以及血管炎的发生机制ANCA的免疫学特性与血管炎病情相关AECA在血管炎发病中具有重要意义 GaoY etal Rheumatology2008 47 10 1515 20GaoY etal Nephrology2009 14 1 33 41 ZhaoMH etal KidneyInt2006 69 1477 1481GaoY etal Nephrology2009 14 1 33 41 内容 我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展 ANCA相关小血管炎的治疗策略 诱导缓解治疗 长期保护肾功能减少复发 维持缓解治疗 尽快控制炎症争取完全缓解 治疗目标 减少副作用 诱导治疗 糖皮质激素和CTX 强的松剂量 1mg kg d 4 6周10 15mg d维持CTX口服 2 3mg kg d静点 0 5 1 0g m上述剂量直到病情缓解monthstoonetotwoyears UpToDate 一线治疗方案
