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1、ANCA相关小血管炎 AAV 内容 血管炎的定义和分类ANCA的检测和意义AAV的概述WGCSSMPAAAV的治疗 定义 血管炎是发生在血管壁的炎症 炎症细胞可以是中性粒细胞 淋巴细胞或者肉芽肿形成 临床表现因受累血管的类型 大小 部位及病理特点不同而表现各异 其常累及全身多个系统 引起多系统多脏器功能障碍 但也可局限于某一脏器 系统性血管炎常累及的部位为皮肤 肾脏 肺 神经系统等 本组疾病临床表现复杂多样 变化多样 大多数属疑难杂症 系统性血管炎 历史 1936年描述了韦格纳肉芽肿 Wegener sgranulomatosis WG 1948年提及 显微镜下的动脉周围炎 microscop
2、icformofpolyarteritisnodosa 即现在的显微镜下多血管炎 MicroscopicPolyangiitis MPA 1951年描述了变应性肉芽肿性血管炎 Churg Strausssyndrome CSS 血管炎的分类模拟图 血管炎的分类树状图 和ANCA密切相关 ChapelHill会议关于系统性血管炎的命名及其定义 疾病分布 流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲 亚洲 非洲等的相关资料较少各地总的年发病率为39 141 54 百万成年人口欧美资料显示最常见的原发性血管炎为GCA WG MPA和CSS 欧洲血管炎疾病的相对构成比 巨细胞动脉炎占21 4 结节性多动脉炎
3、包括经典型PAN和MPA 占11 8 过敏性紫癜占9 3 韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂性血管炎各占8 5 多发性大动脉炎占6 3 川崎病占5 2 变应性肉芽肿性血管炎占2 0 其他 包括其他类型血管炎和未分类的血管炎 占27 0 内容 血管炎的定义和分类ANCA的检测和意义AAV的概述WGCSSMPAAAV的治疗 抗中性粒细胞胞浆抗体AntineutrophilcytoplasmicantibodyANCA 1982年 Davies 节段性坏死性肾小球肾炎1985年 vanderWouder 韦格纳肉芽肿1988年 Falk 系统性血管炎和坏死性新月体肾小球肾炎1989年 Targen 炎性肠病2
4、005年 12thInternationalANCAWorkshop ANCA的抗体谱 以对中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原中性粒细胞为主 单核细胞比重很少实质是胞质中的颗粒蛋白酶中性粒细胞胞浆的嗜天青颗粒 azurophilgranules 单核细胞胞浆中的溶菌酶 lysozyme 少部分中性粒细胞特异性颗粒 胞浆和核质 ANCA靶抗原在中性粒细胞胞浆中的分布 应用乙醇固定的白细胞制备的抗原底物片 IIF主要表现两种阳性荧光模型 C ANCA P ANCA C ANCA C ANCA 胞浆弥漫性分布均匀的颗粒样染色 并在核叶之间有重染者称之为胞浆型 其靶抗原主要是PR3 85 90 注
5、箭头处为淋巴细胞 C ANCA靶抗原 蛋白水解酶3 PR3 杀菌 通透性增高蛋白 BPI 弹性蛋白酶 HLE 组织蛋白酶G CG 天青杀素 Azu P ANCA P ANCA 中性粒细胞呈环绕细胞核周围的胞质亮染 表现为粒细胞核周的阳性荧光染色者称为P ANCA 其靶抗原主要是MPO P ANCA靶抗原 髓过氧化物酶 MPO 溶酶体 Lys 组织蛋白酶G CG 乳铁蛋白 LF 天青杀素 Azu 强阳离子蛋白 如MPO弱阳离子或中性蛋白 如PR3 甲醛固定C ANCA 酒精固定 P ANCA C ANCA 两种荧光模型的成因 应用乙醇固定的白细胞制备的抗原底物片 主要表现两种阳性荧光染色型 cA
6、NCA pANCA 间接免疫荧光检测的判定 1 pANCA仅识别N和M 而ANA还同时识别L 如pANCA和ANA同时阳性 只有借助ELISA鉴定 以E天然荧光为基础 可以确定ANCA亮度的分级 E可判定制片是否成功 细胞形态是否满意 N M L E ANCA相关荧光模型的鉴别 ANCA检测注意事项 仅用IIF法检测ANCA而无抗原检测 降低了ANCA对疾病诊断的特异性仅检测PR3和MPO 降低了ANCA的应用范围用IIF法检测ANCA时 未能严格排除ANA的干扰 出现假阳性结果需IIF 筛选 和ELISA 确定 联合检测 与ANCA相关的疾病 系统性血管炎 WG MPA CSS结缔组织病 S
7、LE RA SSc SS自身免疫性肝病 AIH PBC PSC肾炎 新月体肾炎 原发性局灶型坏死性肾小球肾炎炎性肠病 溃疡性结肠炎 克罗恩病感染 阿米巴肝脓肿 C ANCA PR3 ANCA在系统性血管炎中的分布 P ANCA MPO ANCA在系统性血管炎中的分布 不典型ANCA在相关疾病中的分布 a ANCA抗原包括 BPI LYS等 ANCA与原发性小血管炎 对AAV诊断的特异 72 5 和敏感 98 4 的工具多数情况下 PR3 ANCA MPO ANCA滴度和病情正相关即使IIF和ELISA联合检测 仍有相当数量的AAV的ANCA阴性 此类患者仍需依靠临床 其它实验室检查和组织病理学
8、检查肾 肺 上呼吸道和支气管活检对诊断很有帮助 和ANCA阳性血管炎相关的药物 别嘌醇头孢噻肟肼苯哒嗪INF a甲巯咪唑美满霉素 青霉胺苯妥英丙硫氧嘧啶类视黄醇柳氮磺吡啶噻嗪可卡因 内容 血管炎的定义和分类ANCA的检测和意义AAV的概述WGCSSMPAAAV的治疗 AAV的概述 少见病主要是老年人发病20人 百万 年气道和肾脏最常受累可致死亡或者器官的慢性功能不全 AAV的靶器官 肾 最常见 75 90 肺 50 皮肤 肾33 CNS25 血管炎的病理I 血管炎的病理II 内容 血管炎的定义和分类ANCA的检测和意义AAV的概述WGCSSMPAAAV的治疗 病例简介I 患者男性 58岁 主因
9、咳嗽 咳痰2个月 右胸及多关节痛1个月入院 患者2个月前受凉后出现咳嗽 咳少量黄痰 自服感冒药等疗效欠佳 1个月前无明显诱因出现右侧胸背部疼痛 伴肩 肘 腕 踝等关节疼痛 院外行肺CT检查发现两肺多发性团块 结节 考虑炎性假瘤可能 予抗感染及对症支持治疗半个月 病情无明显好转 为求进一步诊治来本院就诊 收入呼吸科住院 近2个月来体重下降约5kg 自诉3年前曾发现有肺下部结节史 行胸膜活检显示胸膜间皮轻度增生 后自行消失 有抽烟史40年 20支 天 有青霉素过敏史 病例简介II 入院查体 T37 6 R21次 分 P109次 分 Bp96 66mmHg 慢性病容 轻度贫血貌 浅表淋巴结无肿大 耳
10、鼻未见异常 鼻窦无压痛 胸廓对称 双肺呼吸音粗 双下肺可闻及少量湿罗音 HR109次 分 律齐 未闻及病理性杂音 腹平软 无压痛反跳痛 肝脾不大 脊柱四肢关节无畸形 无明显肿胀压痛等 实验室检查 血常规 WBC11 2 109 L N78 4 Hb94g L PLT443 109 L ESR140mm h CRP179mg L 尿常规 BLD50个 l 肾功 肝功转氨酶正常范围 但血白蛋白24g L AFP CEA不高 RF131IU L ANA ENA皆阴性 免疫球蛋白IgG IgA IgM和补体C3 C4均正常范围 B超示肝胆脾肾未见异常声像 胸片示双下肺野见巨大团块影 左膈不清 左心缘显
11、示不清 肺CT显示 左肺舌叶和双下肺肿块伴有中央大片坏死 其中右下肺病灶最大 约8 5cm 左下肺病灶较小约5cm 入院初步诊断 肺部肿块查因 肺结核 病例简介III 予一般抗感染及对症处理等 疗效不明显 遂初次行CT引导下右肺病灶穿刺活检术 病理结果示 送检 肺组织 见大量坏死 有上皮样细胞形成和多核巨细胞浸润 考虑为结核病 予三联抗痨治疗1周余 无明显疗效 同时多次复查尿常规示Pro0 25 0 75g l BLD 尿蛋白定量0 94 1 86g 24小时 两次查c ANCA 而多次痰涂片找抗酸菌和痰培养 并且再次行左舌叶病灶穿刺活检术 病理示送检组织可见凝固性坏死及单核巨噬细胞 上皮样细
12、胞 多核巨细胞 淋巴细胞 纤维母细胞组成的肉芽肿 WG历史背景 1931年柏林大学的医学生HeinzKlinger首次报道两例因血管壁的炎症累及全身导致败血症而死亡的患者 1936年和1939年FriederichWegener医生分别描述了三例以累及上下呼吸道的坏死性肉芽肿为突出症状症候群的患者 此病也因FriederichWegener医生而得名 1954年Godman和Churg医生又报道了七例类似患者并详细报道了这种疾病的临床及病理 1973年 美国国立卫生院 NIH 的Fauci和Wolff报道了18例韦格纳肉芽肿患者用激素加环磷酰胺治疗后得到缓解 标志着人们对韦格纳肉芽肿的治疗进入
13、新时期 1990年ACR制定了韦格纳肉芽肿的诊断标准 WG流行病学 该病男性略多于女性 可见于从儿童到老年人的任何年龄段 但通常以中年人多发 85 的患者大于15岁 40 50岁是本病的发病高峰 患者的平均年龄是41岁 WG的发病率为每30000 50000人中有一人发病 其中97 的患者是高加索人 2 为黑人 1 为其他种族 韦格纳肉芽肿在我国的发病情况目前尚无统计资料 WG基本特性 韦格纳肉芽肿是一种坏死性肉芽肿性血管炎 病变累及小动脉 静脉及毛细血管 偶尔累及大动脉典型的韦格纳肉芽肿三联征是指累及上呼吸道 肺及肾的病变 无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿 病理以血管壁的炎症为特征 通常
14、以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始 继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症 WG的病因 具体病因不明 可能无独立的致病因素遗传易感性家族聚集MHC HLA B50和B55 以及DR1 DR2 DR4 DR8 DR9和DQw7表达增加 相反 部分MHC基因表达可以减少 包括HLA DR3 DR6 DR13以及DRB1 13非MHC基因 抗胰蛋白酶 a1 AT 基因的表达 FcgR基因的多型性 TAP基因表达异常 相关细胞因子基因的多型性 环境因素感染因素病毒 EBV 细小病毒B19 parvoviralB19 CMV等细菌 金葡菌 60 70 的WG患者鼻腔慢性携带金黄色葡萄球菌金黄色
15、葡萄球菌阳性的WG患者的复发率是阴性患者的8倍 抗金黄色葡萄球菌治疗可明显减少WG的复发吸入或接触有害的化学物质 硅吸入 WG的发病机制I PR3 ANCA的作用主要见于WG 具有特异性滴度与病情的活动有关 部分患者始终阴性 而且病情缓解滴度无下降 反之亦然 具有器官特异性 WG的发病机制II 内皮细胞 EC 和AECAAECA滴度的消长与疾病的活动性相关 并可籍此将疾病本身的活动 AECA滴度升高 与并发的感染 肾功能不全 或药物的副作用 AECA滴度不升高 等情况相区别 AECA的病理机制可能主要是通过免疫介导机制导致血管炎症 而不是直接针对内皮细胞的毒性作用 WG的发病机制III T细胞
16、T细胞表型及生物学功能的特异性 表达CD25 CD28 CD45RO和HLA DR分子明显增加Th1 Th2型细胞因子的转换 早期Th1 IFN g 肉芽肿形成 随后Th2 IL 4为主 体液免疫 广泛损伤Th3和Tr1细胞的免疫调节异常 抗炎和免疫抑制功能 数量降低CK IL 2 IL 6 TNF a等升高 WG病理 坏死性肉芽肿和血管炎病变部位小动脉 小静脉动脉壁或动脉周围或血管 动脉或微动脉 外区有中性粒细胞浸润肉芽种 最常侵犯的部位是副鼻窦 鼻咽腔 气管粘膜 肺间质和肾小球肺泡毛细血管炎肾脏病变的 局灶性坏死和不伴免疫球蛋白和以及补体沉积的新月体形成 WG肉芽肿形成 WG临床表现 一般情况 在就医前数周 数月有明显不适感发热 乏力 厌食 体重下降鼻窦炎 鼻衄和声嘶肌痛 关节痛气短 咯血腹痛 腹泻神经病变肾衰 WG皮肤表现 下肢高出皮面的紫癜多形红斑斑疹 瘀点 斑 丘疹 皮下结节坏死性溃疡形成浅表皮肤糜烂 WG上呼吸道病变 WG上呼吸道病变 声门下狭窄 下呼吸道症状 基本特征之一50 起病时出现 总计85 病程中出现咳嗽 咯血 胸膜炎 气短 肺内阴影 可伴有空洞 变化快 迁徙性弥
