心力衰竭的表现和临床治疗进展

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1、心力衰竭的表现和临床治疗进展 1 流行病学 美国FRAMINGHAM心脏研究2000 发病率 流行病学 年均心衰死亡率 30 50 美国FRAMINGHAM心脏研究2000 5年存活率 中国心衰的发病率 35 74岁居民 15518人 10个省市20个城乡抽样调查 心率发病率0 9 男性0 7 女性1 0 北方1 4 南方0 5 城市1 1 农村0 8 随着年龄的增高 患病率显著上升 心力衰竭的形成过程 各种原因所致的心脏损害 心脏结构的改变 心肌重量 心室容量 心室形态 心室重构 心脏功能减退 心力衰竭 AMI后神经内分泌激活界导左室重构的结果 AMI 血液动力学异常 SV EFCO LVE

2、DP 心室扩张 室壁张力增加 神经内分泌激活 RAASSNS细胞因子 心肌细胞肥厚心肌间质纤维化心肌细胞坏死心肌毛细血管生长不足 心功能受损 心肌缺血 心律失常 左室重构进展 心力衰竭 心衰时神经内分泌激活的危害性 循环和组织中NE ANGII 醛固酮 内皮素 加压素等 钠水潴留 血管收缩 室壁张力升高 心脏毒性作用 刺激心肌纤维化 促进心室重构 加速心衰进展 肾上腺素超负荷 血液动力学超负荷 心室重构心肌细胞肥大收缩功能异常细胞凋亡 交感神经系统兴奋 心力衰竭 Cir93 87 SVI VI 40 48 Plasmanoradrenalineandmortalityincongestiveh

3、eartfailure CHF过程 心衰恶化可能机制 心衰病情加重 心衰 血肾素水平升高血管紧张素 升高 交感神经系统长期激活 心脏处于极度氧化应激状态 对心脏产生毒性作用于心肌需氧增加 心脏交感神经活性 血管紧张素II 心肌肥厚 凋亡 缺血 心律失常 心肌重构 纤维化 心室重塑 1受体 2受体 1受体 血管收缩 衰竭心肌 受体密度 非胞内重新分布受体总数 表面受体反应性 脱敏 主要下调为 1 2密度正常或相对提高主要部位为内膜下选择性 衰竭时其受体密度为外膜的63 5 正常时应为115 6 非均一下调的机制 血CA 局部NE释放心内膜外膜血流量代谢不同 衰竭心肌 受体的改变 SNA增强是心衰

4、的主要原因 衰竭时的心肌 1受体激酶mRNA水平减少 P 0 05 正常 肥厚性心肌病 缺血性心脏病 Ref Circulation1993 87 454 463 1receptormRNA cpm SNA增强是心衰的主要原因 2receptormRNA cpm 正常 肥厚性心肌病 缺血性心脏病 Ref Circulation1993 87 454 463 衰竭时的心肌 2受体激酶mRNA水平不变 儿茶酚胺激活外周 1 受体引起外周血管收缩 而外周 2 受体使释放入突触间隙的儿茶酚胺再摄取 心力衰竭时 外周 肾上腺素受体未下调 而其反应可能被增加 心脏存在 受体 几乎全部为 1 受体 受刺激导

5、致磷酯酰肌醇水解 生成三磷酸肌醇酯 释放细胞内贮存的钙离子 正常状态下 心脏总肾上腺素受体中 受体所占的比例很小 但在衰竭心脏 其比例升高 能介导心肌肥厚和增加心脏的兴奋性 心力衰竭时血管和心脏的 受体 1 使衰竭心肌 受体密度 恢复对CA敏感性2 纠正交感支配不匀引起室壁局部异常运动恢复舒缩协调 改善心肌迟缓 充盈与顺应性3 抑制交感神经介导血管收缩 RAA释放和继发效应4 降低血CA 改善CA长期 所致代谢和心血管损害5 降低心肌耗氧 乳酸释放及心脏作功纠正衰竭心肌中异常细胞内Ca 的作用 受体阻断剂治疗充血心衰可能机制 抑制NE促使心脏肥大的作用 改善心肌供血 减轻因NE增加心肌细胞自律

6、性 触发心脏电活动 低血钾所致心律失常 减轻因NE增加所致细胞凋亡 增加金属蛋白酶组织型抑制剂 TIMP I 的活性而不影响基质金属蛋白酶 MMP 3 活性 因而减少细胞外重塑 减少缺血心肌纤维化 阻滞剂通过降低心肌耗氧 降低CA水平 降低AngII水平及氧化损伤 扩张血管作用而改善心功能 延缓心衰进程 受体阻断剂治疗充血心衰可能机制 续 受体阻滞剂 降低心肌需氧 降低血浆儿茶酚胺水平 降低肾素血管紧张素 抗氧化损伤扩张血管 改善心功能 延缓心衰进程 受体阻断剂治疗充血性心衰 Interactionsbetweenbetablockersandpromotersofcongestivehear

7、tfailureandarrhythmiasinCHF Howcanbetablockersimprovemyocardialenergybalanceinheartfailure Heartrate Diastolicflowtime Relaxation Myocardialrestriction Perfusionpressure Filingpressure Hypertrophy Freefattyacids Remodeling 目的 评估Bisoprolol对心衰死亡率影响设计 随机 双盲 安慰剂对照 多中心病人 641例各种病因心衰 18 75岁 级 EF 0 4 除外 限制

8、肥厚心 瓣膜病 3月内AMI Biso 1 25mg d 5mg d随访 1 9 0 1年对照 常规 强心 利尿 CCB 结果 治疗组安慰剂组死亡率53 320 16 6 67 321 20 9 p 0 22 CIBIS cardiacInsufficiencyBisoprololStudy Lencet1994 90 1765 CIBIS 心功能不全比索洛尔研究 双盲 安慰剂对照的随机实验2647例患者 包括 NYHA 常规治疗 利尿剂 AECI 的基础上加比索洛尔 CIBIS 生存率 1 00 80 6 0 0 200 400 600 800 比索洛尔死亡156例 n 1327 安慰剂死亡

9、228例 n 1320 P 0 0001 入选后时间 天 比索洛尔组全因死亡率降低34 MERIT HF结果 总死亡累积百分率的Kaplan Meuer曲线经2次中期阶段分析校正的P值 下降34 MERIT HF结果 下降38 心血管死亡致死的累积百分率的Kaplan Meier曲线 猝死致死的累积百分率的Kaplan Meier曲线 MERIT HF结果 下降41 心力衰竭恶化致死的累积百分率的Kaplan Meier曲线 MERIT HF结果 下降49 Carvedilol 同时阻滞 1 2 1受体阻滞 受体心率 心缩力 阻滞 1受体前 后负荷 抗自由基 抗氧化损伤直接清除氧自由基抑制氧自

10、由基介导的脂质过氧化保护内源性抗氧化系统 对心率影响小阻滞 受体 心率 阻滞 1受体 心率 心率变化小 抑制心肌细胞凋亡 心肌需氧 改善心功能 Injurytoheart Sympatheticactivation Diseaseprogression Metoprolol Bucindolol Carvedilol SympatheticNervousSystemActivationinHeartFailure Bisoprolol 2receptors 1receptors 1receptors Nebivolol 1receptors 卡维地洛降低轻中度慢性心衰病人的死亡危险 NYHA

11、II III Carvedilol n 696 Placebo n 398 Survival1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 050100150200250300350400 Days 死亡危险65 P 0 001 USCarvedilolProgram COPERNICUS研究 随机分组2289例严重心力衰竭患者按1 1随机分组至安慰剂组卡维地洛组起始剂量为3 125mg每日2次 每二周剂量加倍 直至达到目标剂量25mg每日2次 患者服用所能耐受的最高剂量 卡维地洛降低重度心衰病人死亡危险 NYHA III IV Placebo Survival 90 80 70 60 50

12、0481216202428 Months Carvedilol COPERNICUSStudy 35 P 0 00014 100 卡维地洛降低极重心衰病人死亡率 100 80 60 40 20 3 9 0 6 21 月 18 15 12 Carvedilol Placebo 39 P 0 009 生存 观察时间 哥白尼研究高危亚组 P 0 0017 300 900 700 500 安慰剂 卡维地洛 20 任何原因 P 0 0002 0 600 400 200 28 心血管原因 P 0 0001 0 450 300 150 33 心力衰竭 安慰剂 卡维地洛 安慰剂 卡维地洛 COPERNICUS

13、研究住院率 0 Packeretal 2000 CIBIS IIInvestigators 1999 0200400600800 1 00 80 60 Bisoprolol Placebo Timeafterinclusion days p 0 0001 Survival Riskreduction 34 TheMERIT HFStudyGroup 1999 Monthsoffollow up Mortality 0 3 6 9 12 15 18 21 20 15 10 5 0 Placebo MetoprololCR XL p 0 0062 Riskreduction 34 Blockade

14、insystolicHF All causemortality CIBIS II MERIT HF Months 8 4 12 16 20 24 28 70 80 90 100 60 50 Placebo Carvedilol Nominalp 0 0001435 riskreduction Survival COPERNICUS 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 Carvedilol UStrials AllcausemortalitySuddendeathBisoprolol CIBIS II AllcausemortalitySuddendeathMetoprolol ME

15、RIT HF AllcausemortalitySuddendeath Riskratio 95 CI 阻断剂降低心衰死亡率和猝死率 重度心力衰竭 Myocardialfunction Time Thetwomodesofdeathinheartfailure Suddendeath Progressiveheartfailuredeath AntiremodelingeffectsofmetoprololCR XLincongestiveheartfailure 30 25 20 15 10 5 0 5 10 LVEDVIml m2 LVESVIml m2 Ejectionfractionu

16、nits Placebo Metoprolol ml m2orEFunits AdaptedfromGroenningBAetalJAmCollCardiol2000 36 2072 p 0 01 P 0 001 p 0 03 Beta BlockersAreUnderutilizedinHeartFailure AnnualPrescriptionsforHeartFailure 1000s MDC 1993 CIBISI 1994 U SCarvedilolANZ MERIT HFCIBISII COPERNICUS 0 4 000 8 000 12 000 16 000 20 000 Totalprescriptionsforheartfailure Diuretics ACEs Digoxin Beta blockers IMSNPA NDTI 2000年上海16家二三级医院心力衰竭药物使用率调查 中华心血管病杂志 2001 29 11 644 648 国内心力衰竭药物使用率调查显示 受体阻滞剂仅为27 20 KomajdaMetal EurHeartJ2003 Utilisa