帕金森病诊断和治疗有效策略

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1、帕金森病诊断和治疗有效策略 帕金森病的神经病理 黑质色素变淡 Tretiakoff 1919 发现黑质神经细胞 50 时产生PD Lewy 1912 发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体 路易 Lewy 小体 主要成分 synuclein ubiquitin 蛋白酶体成分 热休克蛋白等 生化病理 瑞典ArvidCarlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用 成为2000年诺贝尔医学 生理学奖的三人得主之一 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病 并推动了该病治疗药物的研制 基因突变炎性 免疫反应环境毒素氧化应激线粒体功能障碍蛋白降解功能障碍年龄老化兴奋性氨基酸 发病机制

2、尚未明确 帕金森病 帕金森病发病机制 帕金森病的临床特征 运动症状 静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍 帕金森病的临床特征 非运动症状 精神症状 抑郁 焦虑 认知障碍 幻觉 淡漠 睡眠障碍自主神经症状 便秘 体位性低血压 多汗 性功能障碍 排尿障碍 流涎 感觉障碍 麻木 疼痛 痉挛 不安腿综合征 嗅觉障碍 帕金森病的分类 原发性原发性帕金森病 少年型帕金森病继发性帕金森病感染性 药物性 中毒性 血管源性 外伤性 肿瘤性和其他继发病因遗传变性性帕金森综合征亨廷顿病 肝豆状核变性 橄榄桥小脑萎缩和脊髓小脑变性等多系统变性 帕金森叠加综合征 进行性核上性麻痹 Shy Drager综合征 纹状体黑质

3、变性 皮质基底节变性等 帕金森病的症状学分类 震颤型 震颤为主 肌强直 运动迟缓较轻 病程进展相对较慢强直 少动型 肌强直 运动迟缓为主 震颤较轻或缺如姿势不稳和步态困难型 PIGD 年龄偏大 易并发认知功能障碍 病程进展相对较快 帕金森病的UK脑库诊断标准 UKParkinson sDiseaseSocietyBrainBankClinicalDiagnosticCriteria 步骤 帕金森症状的诊断 运动减少 随意运动在始动时缓慢 疾病进展后重复性动作的速度及幅度均低 至少符合下述一项 A 肌肉强直B 静止性震颤 4 6Hz C 直立不稳 非原发性视觉 前庭功能 脑功能及本体感受功能障碍

4、造成 步骤 帕金森病的排除标准 反复的脑卒中发作史 后逐步出现帕金森症状反复的脑损伤史确切的脑炎病史有眼球运动障碍在症状出现时 应用精神抑制药物1个以上的亲属患病病情持续性缓解 步骤 帕金森病的排除标准 续 发病三年后 仍是严格的单侧受累核上性麻痹小脑征早期即有严重的自主神经受累早期即有严重痴呆 伴有记忆力 语言和行为障碍锥体束征阳性 Babinski CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水用大剂量左旋多巴治疗无效 除外吸收障碍 接触过MPTP 一种阿片类镇痛剂的衍生物 对黑质细胞有特异性毒性 步骤 帕金森病的支持性标准 确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上 单侧起病静止性震颤疾病逐渐进展发病后

5、多为持续性的不对称性受累对左旋多巴的治疗反应良好 70 100 应用左旋多巴导致的严重异动症左旋多巴的治疗效果持续5年以上 含5年 临床病程10年以上 含10年 帕金森病的鉴别诊断 1 继发性帕金森综合征 1 1药物性帕金森综合征 临床表现难以区别症状多为两侧对称病史中有服用抗精神病药物史可伴有异动症 但常先于一侧肢体出现暂停抗精神病药物后 数周至六月症状消失 帕金森病的鉴别诊断 1 2血管性帕金森综合征 由纹状体中微血管堵塞引起临床上步态障碍明显 震颤较少见常伴局灶神经系统体征 如锥体束征 假性球麻痹 情绪不稳 痴呆等 起病突然 病程呈阶梯样进展或者进展不大 左旋多巴制剂一般无效 帕金森病的

6、鉴别诊断 1 3脑炎后帕金森综合征 可发生于任何年龄 常见于40岁前人群起病前有发热 嗜睡 眼肌麻痹或流感病史震颤等症状的发展快于一般的帕金森病常见动眼危象 流涎等1 4外伤性帕金森综合征 有无外伤等病史可加以鉴别 帕金森病的鉴别诊断 2 帕金森叠加综合征较少或不出现震颤步态异常出现较早对左旋多巴治疗不敏感 帕金森病的鉴别诊断 2 1进行性核上性麻痹临床多为动作减少 轴性 对称性帕金森征震颤 10 15 早期出现平衡障碍 发病时或发病一年内出现向后倒颈部强直并稍后仰 假性球麻痹 认知障碍眼动慢 瞬目速度慢 向下凝视不能 垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期L dopa治疗反差应 但是早期有效 10

7、 无心血管自主神经功能不良无肌张力障碍 无肌阵挛 帕金森病的鉴别诊断 2 2Shy Drager综合征 原发性体位性低血压 帕金森症状 但对L dopa反应不佳有体位性低血压自主神经症状 大小便失禁 无汗 肢体远端小肌肉萎缩小脑 锥体束症状5年内发展迅速 发病症状对称 帕金森病的鉴别诊断 2 3纹状体黑质变性临床表现与帕金森病难以鉴别鉴别主要靠病理诊断左旋多巴疗效差 帕金森病的鉴别诊断 2 4皮质基底节变性不对称 经典 强直 运动不能 L dopa无效肌张力障碍 jerk粗大震颤 肌阵挛肢体忽略 失用 皮层感觉障碍认知障碍上视麻痹无自主神经功能紊乱 帕金森病的鉴别诊断 2 5弥漫性Lewy体病

8、痴呆发病在先 较重 或者在PD发病后一年内发生痴呆早期出现幻觉 视 妄想 谵妄波动性认知障碍 觉醒和注意力变化对称性帕金森征 多为动作减少 震颤轻 无异动症 无肌张力障碍 帕金森病的鉴别诊断 3 遗传变性性帕金森综合征3 1橄榄桥小脑萎缩除帕金森症状外 多同时有共济失调等小脑和脑桥症状影像学检查多有特征性改变血谷氨酸脱氢酶活性降低3 2其他 肝豆状核变性 亨廷顿病 苍白球黑质色素变性等 需详细询问家族史以鉴别 帕金森病诊断主要依据临床 临床与病理诊断符合率为85 左右 如何提高临床诊断正确率 帕金森病的诊断正确性 帕金森病的神经显像诊断 纹状体突触前多巴胺转运体功能显像 纹状体突触后多巴胺受体

9、功能显像 纹状体多巴摄取功能显像 脑局部血流灌注功能显像 脑局部糖代谢功能显像 帕金森病治疗策略 GoalsofTherapyinParkinson sdisease Neuroprotection DelayorpreventdiseaseworseningSymptomatictherapy Stop decreasesymptomsofdiseasePrevention Current AvoidofminimizesideeffectsoftreatmentsFuture Preventdisease WhenShouldTreatmentBeStartedinPD 1stGoalof

10、treatment NeuroprotectionBUTnoknownneuroprotectiveagent2ndGoaloftreatment MotorbenefitBUTnotneededifqualityoflifenotimpaired3rdGoaloftreatment PreventionofsideeffectsBUTallsymptomatictreatmentshaveriskofsideeffects WhenShouldTreatmentBeStartedinPD Reasonsforstartingsymptomatictherapy Impairmentinamb

11、ulationImpairmentinactivitiesofdailylivingImpairmentinoccupationalstatus 帕金森病的治疗 药物治疗 西药 中药 手术治疗 毁损术 刺激术 神经重塑 基因治疗 干细胞移植 康复 心理治疗 多巴替代治疗 Madopar Sinemet 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂 Selegiline Lazabemide Rasagiline ZydisSelegiline 儿茶酚 氧位 甲基转移酶抑制剂 Tolcapone Entacapone Stalevo 促多巴释放剂 金刚烷胺 抗胆碱能药 安坦等 腺苷A2A受体拮抗剂 Vi

12、tE CoQ10 VitalineCoQ10 帕金森病药物治疗 麦角类衍生物 溴隐亭 bromocriptine 培高利特 pergolide 麦角乙脲 lisuride 二氢麦角隐亭 DHEC Cripar 卡麦角林 cabergoline 非麦角类衍生物 吡贝地尔 piribedil 缓释剂 泰舒达 罗匹尼罗 ropinirole 普拉克索 pramipexole 森福罗 阿朴吗啡 APOKYN Apomorphine 针剂 罗替戈汀 Rotigotine 硅树胶贴剂 透皮贴片 多巴胺受体激动剂 Stalevo Carbidopa Levodopa EntacaponeStalevo50

13、Carbidopa12 5mg Levodopa50mg Entacapone200mgStalevo100 Carbidopa25mg Levodopa100mg Entacapone200mgStalevo150 Carbidopa37 5mg Levodopa150mg Entacapone200mg 神经保护治疗 神经保护治疗 单胺氧化酶B型 MAO B 抑制剂司来吉兰 Selegiline ZydisSelegilineRasagiline 神经保护治疗 司来吉兰 Selegiline 神经保护治疗 司来吉兰 Selegiline 用量 2 5 5mg 每日二次 早 中午 副作用 运

14、动障碍 异动症 精神障碍老年患者初始剂量2 5mg 每日二次 根据需要再增至5mg 神经保护治疗 ZydisSelegiline经口腔粘膜吸收吸收更有效 更稳定 更安全Rasagiline正处于III期临床试验中 神经保护治疗 潜在的神经保护剂 未经循证医学验证 1 谷氨酸毒性阻滞剂兴奋性氨基酸拮抗剂谷氨酸释放抑制剂 如利噜唑 谷氨酸再摄取增强剂一氧化氮合成抑制剂多 ADP 核糖 聚合酶抑制剂 神经保护治疗 2 抗氧化剂自由基捕获剂 VitE 谷胱甘肽 谷胱甘肽铁螯合剂 3 钙通道阻滞剂 4 促线粒体生物能转换剂肌酸辅酶Q10银杏制剂烟碱肉毒碱 维生素E 一项规模达800例 历时长10年的治疗

15、临床研究表明维生素E无效 神经保护治疗 神经保护治疗 2 抗氧化剂自由基捕获剂 VitE 谷胱甘肽 谷胱甘肽铁螯合剂 3 钙通道阻滞剂 4 促线粒体生物能转换剂肌酸辅酶Q10银杏制剂烟碱肉毒碱 神经保护治疗 5 抗炎制剂非甾体抗炎剂 如COX 2抑制剂 6 类固醇雌激素 7 营养因子胶质细胞源性神经营养因子 GDNF 免疫菲林 Immunophillins 神经保护治疗 8 移植策略人胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植 9 抗凋亡制剂去甲基司来吉兰 TCH 346Caspase抑制剂 10 维持线粒体孔关闭的制剂 如环孢霉素 11 防止蛋白积聚和聚合的制剂 何时开始对症治疗 早期治疗 首选药物

16、 左旋多巴 多巴胺受体激动剂 早期治疗 左旋多巴用药原则剂量滴定细水长流不求全效最小剂量达到满意效果 早期治疗 左旋多巴常用剂量300mg 600mg d 左旋多巴剂量 饭前1小时或饭后1个半小时服用急性副作用恶心 呕吐和直立性低血压长期副作用运动并发症 30 50 的PD患者在左旋多巴治疗5年后出现 非运动症状 早期治疗 复方左旋多巴制剂美多芭 苄丝肼 Benserazide 左旋多巴息宁 卡比多巴 Carbidopa 左旋多巴常用剂型有标准片和控释片 早期治疗 左旋多巴各种剂型的应用 早期治疗 复方左旋多巴美多芭标准片 50 200 起效快 半衰期短从1 4片开始渐增至最低有效剂量通常不超过4片 日 息宁控释片 50 200 相对药效时间较长多用于症状波动的晚期PD患者以增加 开期 生物利用度较低 只相当于美多芭的70 早期治疗 DA受体激动剂 麦角类衍生物 溴隐亭 bromocriptine 培高利特 pergolide 麦角乙脲 lisuride 二氢麦角隐亭 DHEC Cripar 卡麦角林 cabergoline 非麦角类衍生物 吡贝地尔 piribedil 缓释剂 泰舒达