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1、抗体介导的排斥反应研究进展 1 P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 制作单位 上海罗氏制药有限公司 地址 上海市浦东新区龙东大道1100号 目录 AMR的定义和诊断 AMR的预防与治疗 1 AMR的危害和不良预后预测因素 2 3 2 P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 抗体介导的排斥反应 AMR 理论发展历程 20世纪50年代 对移植排斥的原因有过激烈的争论 焦点即为造 成移植物直接损害的到底是细胞还是抗体 1969年 Patel 等发现移植受
2、者体内预存的供体特异性抗体 DSA 可导致超急性排斥反应 1970年 Jeanret 等在发生严重血管性排斥的肾移植受者 体内检测到了新产生的DSA 1990s早期 Halloran 等明确了在移植肾急性排斥反应时伴有抗 HLA的新DSA产生 并初步提出了抗体所致免疫损伤的途径为 补 体 中性粒细胞途径 1 Terasaki PI Am J Transp 2003 3 665 2 Patel R et al N Engl J Med 1969 280 735 3 Jeannet M et al N Engl J Med 1970 282 111 4 郭晖 中华移植杂志 电子版 2012 02
3、138 43 3P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 抗体介导的排斥反应 AMR 理论发展历程 1993年 Feucht 等报道了移植物毛细血管内皮表面补体片段 C4d沉积与移植物失功的关系以及可以作为AMR的组织学指 标 2001年Banff会议AMR补充入病理分型标准 2003 年 Halloran 等对同种异型抗体引起的排斥反应综合征 进行了明确定义 同年 Terasaki 等提出了器官移植的体液性排斥反应学说 认 为抗体是导致移植物损伤的直接原因 2007年和2013年Banff会议对AMB的诊断标准进行了进一步
4、的 丰富和补充 1 Feucht HE et al Kidney Int 1993 43 1333 2 Solez K et al Am J Transpl 2007 7 518 3 Halloran PF Am J Transpl 2003 3 639 4 Haas M Curr Opin Organ Transplant 2014 19 3 315 22 4P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 AMR的机制 DSA通过多途径介导移植物内皮损伤 趋化因子 趋化因子 IL 1 IL 6 IL 8 CCL5 黏附分子 VC
5、AM 1 ICAM 1 E selectin 多形核细胞DSA与细胞表面 抗原直接作用 供体特异性抗体 DSA 可通过多种途径导致移植物毛细血管内皮损伤 包括 与细胞 表面抗原直接作用 补体结合途径或募集炎症细胞 补体结合途径 炎症细胞募集 毛细血管炎 增殖补体抵抗 白细胞迁移 血栓形成 增殖 补体抵抗 白细胞迁移 粘附 A Djamali et al American Journal of Transplantation 2014 14 255 271 5 P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 AMR的分型诊断标准 R
6、evised Banff 2013 criteria 2013年Banff会议上通过了最新的AMR诊断标准 Banff 2013 标准要求以下3方面的证据以诊断AMR 组织形态学证据 抗体与血 管内皮互作的证据 DSA存在的证据 C4d染色不再是AMR诊断的必要条件 Banff 2013 标准 AMR的分类 AMR的诊断 急性或慢性损伤的组织学证据 抗体与血管内皮互作的证据 DSA存在的血清学证据 急性AMR 慢性AMR C4d染色但无无明显排斥反应 的情况 A Djamali et al American Journal of Transplantation 2014 14 255 271
7、6 P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 微血管炎症 g 0或ptc 0 内膜或透壁动脉炎 V 0 急性血栓性微血管病 排除其它病因 急性肾小管损伤 排除其它病因 肾小管周围毛细血管存在线性C4d染色 至少伴随中度的微血管炎症 g ptc 2 经确认的活检组织基因转录表达增加 表征内皮损伤 急性组织学损伤证据 满足以下至少1项 抗体与血管内皮互作的证据 满足以下至少1项 DSA存在的血清学证据 HLA或其他抗原 Banff 2013 标准 急性AMR的诊断 急性AMR的诊断必须同时符合以下3方面特征 g Banff肾小球
8、炎评分 ptc 肾小管周围毛细血管 v Banff动脉炎评分 Haas M Curr Opin Organ Transplant 2014 19 3 315 22 急性AMR 7 P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 Banff 2013 标准 慢性AMR的诊断 移植肾小球病 cg 0 排除慢性TMA 严重的肾小管周围毛细血管基底膜多层化 需电镜检查 新发动脉内膜纤维化 排除其它病因 肾小管周围毛细血管存在线性C4d染色 至少伴随中度的微血管炎症 g ptc 2 经确认的活检组织基因转录表达增加 表征内皮损伤 慢性组织学
9、损伤的形态证据 满足以下至少1项 抗体与血管内皮互作的证据 满足以下至少1项 DSA存在的血清学证据 HLA或其他抗原 慢性AMR的诊断必须同时符合以下3方面特征 Cg Banff慢性肾小球病评分 TMA 血栓性微血管病 g Banff肾小球炎评分 ptc 肾小管周围毛细血管 Haas M Curr Opin Organ Transplant 2014 19 3 315 22 慢性AMR 8 P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 Banff 2013 标准 C4d染色阳性但无明显排斥的诊断 Haas M et al Am
10、 J Transplant 2014 14 2 272 83 Banff 2013 标准的一项重要改动是不再将C4d染色作为AMR诊断的必要条件 同时 对C4d染色阳性但无明显排斥反应的诊断必须同时符合以下3方面特征 肾小管周围毛细血管线性C4d染色 g 0 ptc 0 cg 0 光学或电子显微镜检 查 V 0 无TMA 无肾小管周围毛细血 管基底膜多层化 无急性肾小管损伤 无急性细胞介导的排斥反应或临界改变 g Banff肾小球炎评分 ptc 肾小管周围毛细血管 Cg Banff慢性肾小球病评分 v Banff动脉炎评分 TMA 血栓性微血管病 C4d染色阳性但 无明显排斥反应 9 P CE
11、L 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 AMR的组织学诊断 AB A 单核细胞粘附肾小球内皮 C B 肾小管周围毛细血管单核细胞浸润 D C 肾小球毛细血管增厚D 肾小管周围毛细血管基底膜多层化 急性AMR 慢性AMR Nankivell BJ Alexander SI N Engl J Med 2010 363 15 1451 62 10 P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 C4d 及其在AMR诊断中的作用 C4d是补体因子C4被激活后的裂解产物 199
12、3年 Feucht 等首先发现 肾小管周 围毛细血管 PTC C4d沉积同移植肾排斥及不良预后有关 提出C4d在PTC部位沉 积可作为AMR的诊断指标 C4d 染色在AMR的诊断起了重要作用 但越来越多的研究表明 C4d对AMR诊断 的敏感性不足 并不是每个考虑AMR诊断的肾移植受者都有C4d在PTC部位的沉积 反过来C4d的沉积也并不总有意义 最新的Banff 2013 标准纳入了C4d阴性AMR的概念 不再将其作为AMR诊断的必 要条件 并认可了新的生物标志物 如AMR相关基因在内皮或NK细胞中的表达 在 AMR诊断中的作用 AMR中肾小球及肾小管周围毛细血管C4d沉积 棕色 伴单核细胞浸
13、润 Nankivell BJ Alexander SI N Engl J Med 2010 363 15 1451 62 11 P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 DSA 在AMR诊断中的作用和检测技术的进步 DSA可能针对HLA或其它内皮细胞抗原 包括移植前预存的和移植后新产生的DSA Banff 2013 标准中 DSA存在的证据对于急性或慢性AMR都是必需的 固相免疫测定技术 SPI 的发展提高了移植领域DSA的检测精度 也为DSA在 AMR中作用的研究开拓了新的空间 2013 移植协会 TTS 共识指南 移植H
14、LA抗体和非HLA抗体相关问题的管理和检 测 该指南的发布为目前DSA的检测方法和临床应用提供了指导 1 A Djamali et al American Journal of Transplantation 2014 14 255 271 2 Tait BD et al Transplantation 2013 95 1 19 47 12 P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 DSA的检测方法及应用范围 Tait BD et al Transplantation 2013 95 1 19 47 方法价值评分从无价值 到
15、非常有价值 HAR 超急性排斥反应 SPI 固相免疫测定 SAB 单抗原珠 常用的检测方法为 补体依赖性淋巴细胞毒性 CDC 试验 酶联免疫吸附试验法 ELISA 流式细胞仪法 FC 和基于Luminex的检测方法 LUM 13 方法用途抗体筛查价值交叉配型价值 移植前基 本信息价 值 移植后价 值 特性 CDC 改良 CDC 预防HAR或早 期AMR 需要供者细胞 FC 改良FC 预防HAR或早 期AMR 需要供者细胞 通用ELISA 检测HLA抗体 非敏感患者有效 特异ELISA HLA抗体分类 仅用于致 敏患者 敏感性低 通用LUM检测HLA抗体 检测抗体幅度和水平 特异LUMHLA抗体
16、分类 敏感性低 LUM SABHLA抗体分类 检测基因座 等位基因 P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 不同DSA检测方法在肝肾移植中的应用 Tait BD et al Transplantation 2013 95 1 19 47 方法评分从无价值 到非常有价值 a 根据当地的器官移植政策 SPI 固相免疫测定法 包括ELISA和LUM CDC 补体依赖性淋巴细胞毒性试验 FC 流式细胞仪法 FC vXM 虚拟交叉配型 移植器官 移植前抗体 筛查价值 通用方法 扩展方法 SPI SAB 交叉配型用途 肾 SPI CDC FC所有患者aCDC FC vXMa预防HAR或早期AMR 肝 SPI CDC FC 预防AMR 14 P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料 仅供医学药学专业人员参考 目录 AMR的定义和诊断 AMR的预防与治疗 1 AMR的危害和不良预后预测因素 2 3 15 P CEL 2015 06 020 Valid Until 2017 06 专业资料
