《从细胞因子与能量代谢角度研究慢性心力衰竭治疗新靶点与干预策略(2015年心血管药理)-刘培庆1》由会员分享，可在线阅读，更多相关《从细胞因子与能量代谢角度研究慢性心力衰竭治疗新靶点与干预策略(2015年心血管药理)-刘培庆1（125页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2015年度 中山大学药学院刘培庆2015年12月15日 心血管药理讲座 从细胞因子及能量代谢角度研究慢性心力衰竭治疗的新靶点及干预策略 主要介绍内容 一 研究慢性心衰治疗新策略的必要性二 改善心肌能量代谢 治疗心衰的关键三 新策略及靶点 细胞因子 能量代谢与心力衰竭四 TNF 及其受体 心衰的治疗靶点及希望 五 抑制TNF 与TNF R1的结合活性的合成的优选多肽Pep3治疗心衰效果评价六 进一步研究思路 2 世界卫生组织08年10月发布了全球疾病状况的最新评估报告 心血管疾病是当前导致人类死亡的最主要原因 一 研究慢性心衰治疗新策略的必要性 心血管疾病的主要死亡原因 心力衰竭 发病率高 国
2、内患病率0 8 0 9 患者约1200万 而且每年呈现50万递增的趋势 预后差 每年死亡 20万 五年死亡率 50 费用大 在欧美 治疗费用占整个卫生支出的2 是肿瘤的2倍 死亡 代偿期 失代偿期 恶化期 结构和功能的改变 重塑 高血压 冠心病遗传 心肌病瓣膜病 先心病 心力衰竭 心力衰竭的诱因和病理过程 4 研究背景 分子机制 跨膜信号传递 胞外刺激 基因表达活化 细胞形态 功能改变 CARDIACHYPERTROPHY TheGood theBad andtheUgly AnnuRevPhysiol 2003 激素 药物 神经递质 膜受体 第二信使Ca2 离子通道 活性肽 心力衰竭 心律失
3、常 线粒体活性氧 心脏病相关基因 活性肽 1 1 心力衰竭 心力衰竭可能的发展基础 7 FirstStep Ref Webster MD PhD Acne Dermatol1996 8 237 268 慢性心衰治疗理念的进步 70年代 改善血流动力学紊乱 强心 利尿 扩血管 任何减少能量消耗的心力衰竭疗法 如 受体阻滞剂 ACEI ARB均可以改善心衰患者的预后 增加能量消耗的药物 如正性肌力药物 则增加心衰的死亡率 NeubauerS NEnglJMed 2007 356 1140 1151 二 改善心肌能量代谢 治疗心衰的关键 调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的新策略 心脏耗能位居所有器官
4、之首 每天消耗6kgATP 搏动约10万次 向全身泵出10吨血液 心脏通过能量代谢将储存于脂肪酸或葡萄糖中的化学能转化为机械能 为心脏收缩和舒张提供能量 若能量产生和利用的效率发生改变 心脏便会出现功能障碍 心脏的能量代谢 2 糖酵解 极少 正常心肌的能量代谢 ATP来源 正常心肌的能量代谢 正常心肌的能量代谢过程 一 底物的利用 丙酮酸 葡萄糖 脂肪酸 糖酵解 脂酰CoA合成酶 乙酰CoA 丙酮酸脱氢酶 PDH 有氧状态 脂酰CoA 脂酰CoA 氧化 三羧酸循环 CO2 NADH Mitochondria cytoplasm Blood 肉毒脂酰转移酶 CPT 正常心肌的能量代谢过程 二 氧
5、化磷酸化 线粒体外膜 线粒体内膜 Q H H H O2 H2O H ATP合酶 ADP Pi ATP NADH H NAD FADH2 FAD 三羧酸循环 游离脂肪酸 氧化 Mitochondria 2004年 VanBilsen等提出心肌代谢重构的概念 VanBilsenM etal CardiovascRes 2004 61 218 226 心肌代谢重构 metabolicremodeling 由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变 导致细胞结构和功能异常的现象 脂肪酸氧化作用受损 主要的心肌能量来源从脂肪酸 氧化变为糖酵解 重构过程至失代偿状态 心肌能量缺乏 Raze
6、ghiP etal Circulation 2001 102 2923 2931 PaolissoG etal Metabolism 1994 43 174 179 衰竭心肌的能量代谢 FFA氧化率正常或增加 葡萄糖摄取和糖酵解可能加速 心肌细胞处于代偿状态 心衰早期 心衰晚期 脂肪酸氧化受损可能继发于线粒体结构紊乱 PDH和CPT 1活性改变脂肪酸氧化的基因表达下调 BilsenMV CardiovasularRes 2009 81 420 428 衰竭心肌的能量代谢 ATP产生减少 心肌收缩 舒张功能障碍 IdeT etal CircRes 2001 88 529 35 QuigleyAF
7、 etal JCardFail 2000 6 47 55 CasademontJ etal HeartFailRev 2002 7 131 9 衰竭心肌的能量代谢 线粒体内膜ANT蛋白表达下降 cytoplasm ATP ADP 线粒体肌酸激酶 肌酸 Cr 磷酸肌酸 PCr 衰竭心肌的能量代谢 PPAR 调节心肌线粒体功能及脂肪酸氧化的重要核转录因子 PPAR 基因敲除鼠心肌脂肪酸氧化明显降低 而转基因鼠心肌脂肪酸氧化增强 研究发现 心衰患者心肌组织PPAR 的表达较正常心肌组织下降54 PPAR 受损可能导致心肌能量匮乏 KarbowskaJ etal CellMolBiolLett 200
8、3 8 49 53 衰竭心肌能量代谢的基因调节 重要的核受体转录因子 PPAR 外源性配体 调脂药 内源性配体 长链脂肪酸 PPAR PPRE 脂肪酸氧化 FAO 基因 CD36 FATFABPFACSmCPT 1MCAD LCADUCP3 细胞核 PPAR 衰竭心肌能量代谢的基因调节 StanleyWC PhysiolRev 2005 85 1093 1129 重要的核转录共活化因子 PGC 1 衰竭心肌能量代谢的基因调节 可与PPAR 等多种核转录因子结合 ZhouSG LiuPQ 刘培庆 通讯作者 ProteomicAnalysisofHypertension InducedLeftVe
9、ntricularHypertrophybyTwo DimensionalDifferenceGelElectrophoresisandMassSpectrometry JProteomeRes 2006 5 11 2901 2908 IF6 92 23 SHR与2k2cRHR心肌肥大大鼠心肌组织蛋白组学研究 发现了18个差异表达蛋白 其中12个是能量代谢密切的酶 如 烯醇化酶 短链脂酰辅酶A脱氢酶 NADH脱氢酶 亚复合体10 谷胱甘肽 s 转移酶等 研究基础 研究了NAD合成的限速酶在心肌肥大中点变化及调控机制Nmnat2protectscardiomyocytesfromhypertro
10、phyviaactivationofSIRT6 Nmnat3protectscardiomyocytesfromhypertrophyviaactivationofSIRT3 NAD 的生物合成 尼克酰胺磷酸核糖基转移酶 Nampt 和烟酰胺单核苷酸腺苷酰基转移酶 Nmnat 对NAD 的合成起到了关键的催化作用 NAD 的转运及细胞分布 NAD 主要存在三个不同的细胞池 1 细胞质池 2 线粒体池和3 细胞核池 CaiY LiuPQ 刘培庆 通讯作者 Nmnat2protectscardiomyocytesfromhypertrophyviaactivationofSIRT6 FEBSLet
11、t 2012 586 6 866 74 27 证明了PPAR NFATc4及GATA 4之间相互作用在心肌肥大中的意义 证明了PPAR NFATc4及GATA 4之间相互作用在心肌肥大中的意义 29 LeK LiuP 刘培庆 通讯作者 PPAR activationinhibitsendothelin 1 inducedcardiomyocytehypertrophybypreventionofNFATc4bindingtoGATA 4 ArchBiochemBiophys 2012 518 1 71 8 30 心衰过程中转录调控因子PGC 1 RIP140表达与能量代谢关键指标的关系 31
12、ChenY LiuP 刘培庆 通讯作者 RolesoftranscriptionalcorepressorRIP140andcoactivatorPGC 1 inenergystateofchronicallyinfarctedratheartsandmitochondrialfunctionofcardiomyocytes MolCellEndocrinol 2012 362 1 2 11 8 PGC 1 RIP140的转录调节涉及到多个能量代谢相关基因 32 增加线粒体生物合成 NRF 核呼吸因子 PGC 1 PPAR 线粒体生物合成 此二者是调控心肌脂肪酸分解和线粒体供能的枢纽 心肌代谢
13、疗法 底物的调节 JenniferG DuncanandBrianN Finck ThePPAR PGC 1 AxisControlsCardiacEnergyMetabolisminHealthyandDiseasedMyocardium PPARResearch 2008 心肌代谢的争议与思考 脂肪酸 心肌肥厚和心衰时 能量代谢底物改变何种程度是代偿性的 何种程度是失代偿性的 脂肪酸氧化抑制在何时 抑制到什么程度 可以改善心衰 心衰时葡萄糖代谢可以代偿脂肪酸氧化降低的能量不足吗 心衰心肌代谢心衰 代谢重构在心衰治疗中的意义 拮抗神经体液 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 血管紧张素 受体拮
14、抗剂 受体阻滞剂心衰缺能 底物的调节 1 增加葡萄糖氧化 曲美他嗪 Trimetazidine TMZ 2 抑制脂肪酸氧化 L 卡尼丁 L carnitine 3 增强呼吸链功能 辅酶Q104 补充磷酸肌酸5 Potentialtherapy promotemitochondriabiogenesis 三 新策略及靶点细胞因子受体 能量代谢调控 心衰过程中增高的细胞因子 神经激素及生长因子形成网络 其错综复杂的网络调节紊乱决定了心衰病理过程的复杂性 针对某一靶点或单一环节的药物往往难以起到理想的治疗心衰效果 靶向细胞因子受体及心肌能量代谢关键环节的药物具有重要的研发前景 心衰新靶点的干预正在成
15、为治疗心衰的希望 37 ArdehaliH etal EurJHeartFail 2012 14 2 120 9 经典的神经 体液因素 肾素 血管紧张素 醛固酮系统交感神经系统内皮素系统胰岛素抵抗细胞因子和生长因子 血管平滑肌细胞 免疫细胞 肥大凋亡舒缩 增殖胶原的合成和分泌合成细胞因子调控心肌细胞 血管生成炎症反应调节心脏微循环 炎症反应 细胞因子网络与炎症反应通路 引自 SunSC ThenoncanonicalNF Bpathway ImmunolRev 2012 246 1 125 40 40 TNF 及其受体 炎症性疾病重要治疗靶点 TNF 是诸多炎性相关疾病细胞因子网络的关键部分
16、也是与能量代谢障碍密切相关的细胞因子 TNF 主要通过TNFR1介导胞内信息传递及细胞功能改变 是炎症性疾病重要治疗靶点 41 ChenG GoeddelDV TNF R1signaling abeautifulpathway Science 2002 296 1634 以TNF 孵育AC16 人源性心肌细胞株 或H9c2细胞 心肌细胞株 可以明显下调丙酮酸脱氢酶激酶4 PGC 1 肉碱脂酰基转移酶 CPT 诱导葡萄糖氧化率显着增加 同时增加MCP 1及IL 6表达增加 该作用主要通过NF B及P38信号通路 心脏特异性过表达TNF 小鼠 Musmusculus 也表现出明显的PGC 1 表达下调 GaoF etal JCardiovascPharmacol 2012 59 6 500 6PalomerXetal CardiovascRes2009 81 703 712 四 TNF 及其受体 心衰的治疗靶点及希望 一 TNF 与心肌能量代谢 Schematicrepresentationofthemechanismsinvolvedinthemetabolicdysregulation
