《抗血管生成机制(方勇)2016年-11-15》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗血管生成机制(方勇)2016年-11-15（50页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肿瘤抗血管生成药物 基础与临床的探索和思考 方勇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科 2016晚期NSCLC治疗的热点回顾 Breakdown is based on the lung cancer abstracts selected for inclusion in the Genentech CI planner and includes abstracts for competitor products and other abstracts of interest related to the product or research area specified Bevacizum
2、ab abstracts include mesothelioma indication 抗血管生成治疗 仍是研究焦点 数据来自于 2016年ASCO的203 项肺癌领域关键摘要 靶向治疗领域报道了 有深远影响的研究成果 肿瘤免疫治疗 持续升温 Bevacizumab ALK Cancer Immunotherapy EGFR mu 肿瘤免疫治疗占主导地位 抗血管生成治疗依然是焦点 主要内容 经历 昨天 把握 今天 展望 明天 4 180019711983 2 Folkman NEJM 1971 3 Senger et al Science 1983 4 Ferrara and Henzel
3、Biochem Biophys Res Commun 1989 5 B I Terman M E Carrion E Kovacs B A Rasmussen R L Eddy T B Shows Oncogene 6 9 1991 p 1677 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 持续 血管生成 侵袭144 5 646 74 肿 瘤 细 胞 的 十 大 基 本 特 征 拆析肿瘤微环境 Jain RK J Clin Oncol 2013 31 2205 2218 缺氧和低pH 燃料 基因组不稳定 31 2205 2218 太极 阳 阴 阴阳平衡 创造和谐 10 VEGF VEGFR传导系统
4、是肿瘤血管生成中主要的信号通路 l VEGFR1 主要负责对单核细胞和 巨噬体迁移的正调控 可激活肿 瘤的进展和转移 l VEGFR2 在血管内皮激活的下游 效应包括细胞增殖 迁移 可促 进原有血管基础上的有丝分裂 增加血管通透性和生存 在血管 发生和血管生成中起首要作用 l VEGFR3 主要与淋巴管的生成相 关 l VEGF与VEGFR 2相结合通过激活 RAS RAF MEK ERK和PI3K激酶途 径 使转录因子激活或降解其 mRNA使蛋白失活 从而表达其活 性 Anna Karin Olsson et al Nature Reviews Molecular Cell Biology
5、7 359 371 May 2006 抗血管生成药物作用机制 11 S Giuliano G Pag s Biochimie 2013 95 1110 1119 有效提高药物的运输能力 改善肿瘤的缺氧 增加化疗的敏感性 n 靶向促血管生成因子 VEGF EGF PDGF HGF等 n 靶向血管生成因子受 体 VEGFR EGFR C Met 等 n 靶向下游通路中关键 分子 m TOR 抑制新生血管的再生 使肿瘤血管退化 维持血管结构和功能正常化 主要内容 经历 昨天 把握 今天 展望 明天 13 VEGF VEGFR的靶向治疗策略 抑制VEGF VEGFR的策略包括 减少有活性的VEGF的游
6、离浓度 破坏VEGFR信号系统 主要类型 抗VEGF抗体 抗VEGFR抗体 可溶性VEGFR 小分子TKIs 其他方法 阿帕替尼 抑制VEGFR的 小分子TKIs 索拉非尼 舒尼替尼 瑞格非尼 抑制VEGFR抗体 雷莫单抗 可溶性VEGFR 阿普西柏 抑制 VEGF抗体 贝伐珠单抗 针对VEGF VEGFR通路的靶向治疗策略 靶向VEGF VEGFR的策略包括 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGFR信号系统 血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究 研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗一线治疗 E21001BV wPwP PFS是是否 AVADO2BV D q3
7、w D q3w PFS是是否 RIBBON 13BV CT CT PFS是是否 SOLTI 07014 SO XXPFS是是否 ROSE TRI O 0125 RA D q3w D q3w PFS是是否 1 Gray R et al J Clin Oncol 2009 27 4966 4972 2 Miles DW et al J Clin Oncol 2010 28 3239 3247 3 Robert NJ et al J Clin Oncol 2011 29 1252 1260 4 Baselga J et al J Clin Oncol 2012 30 1484 1491 5 Mack
8、ey JR et al 2013 SABCS S5 04 血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究 研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 抗血管治疗在卵巢癌相关临床研究进展 GOG 02181BV CPCP PFS是是否 ICON 72BV CPCP PFS是是否 TRINOVA 13Trebananib wP wP PFS是是 抗血管治疗在肾癌相关临床研究进展 Sunitinib4Sunitinib干扰素PFS是是 BV5BV 干扰素干扰素OS是是是 Sorafinib6Sorafinib安慰剂OS是是是 1 Ann Oncol 21 suppl 8 viii307 Abst
9、ract 978PD 2 Lancet Oncol 2013 14 236 243 3 Lancet Oncol 2014 Jul 15 8 799 808 4 Motzer RJ et al N Engl J Med 2007 356 115 124 5 Escudier B et al 2007ASCO annual Meeting June1 5 6 Nengl Med 2007 356 2 125 134 血管生成抑制剂治疗NSCLC部分 期临床研究 研究治疗组对照组主要终点是否达到 延长PFS 延长OS 联合化疗 一线治疗 ECOG45991BV CPCPOS是是是 AVAiL2BV
10、 GCGCPFS是是是 ESCAPE3Sora CPCPOS否否否 BR244Ced CPCPOS否否否 MONET15Mot C PC POS否是否 联合化疗 二线治疗 ZODIAC6Van DocDocPFS 是是否 ZEAL7Van PemPem PFS 否否否 Afilbercept8Afil DocDocOS否是否 二线单药治疗 ZEST9VanEPFS否否否 BeTa10BV EEOS否是否 ZEPHYR11VANBSCOS否是否 1 Sandler A et al NEJM 2006 355 2542 2550 2 Reck M et al J Clin Oncol 2009 2
11、7 1227 1234 3 J Clin Oncol 2010 Apr 10 28 11 1835 42 17 4 Clin Oncol 28 49 55 2010 5 6 ESMO 2009 Abstract 7 ESMO 2009 Abstract O 9004 8 J Clin Oncol 2012 Oct 10 30 29 3640 7 9 ESMO 2009 Abstract O 9005 10 J Clin Oncol 32 5s 2014 suppl abstr 8005 11 Clin Oncol 2012 Apr 1 30 10 1114 21 贝伐珠单抗在肺癌领域研究热度不
12、减 http www gopubmed org web gopubmed 单纯化疗达到瓶颈 ORR 20 30 中位OS 8 10个月 肿瘤学 同济大学出版社 2010年1月第一版 P276 J Clin Oncol 2008 3543 3551 Schiller E1594 Van Meerbeck EORTC Scagliotti ILCP Kelly S9509 TAX 326 JMDB ITT非鳞癌 E4599 贝伐珠单抗一线联合卡铂 紫杉醇 显著延长PFS OS及ORR ECOG 4599 HR 0 66 p 0 001 95 CI 0 57 0 77 0 6 12 18 24 30
13、 4 5 6 2 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 PFS 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇 卡铂 紫杉醇 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 OS HR 0 79 0 67 0 92 P 0 003 12 310 3 贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇 卡铂 紫杉醇 Sandler et al N Engl J Med 2006 贝伐联合卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇HRP 中位PFS 月 6 24 50 66 0 001 6个月PFS55 33 1年PFS15 6 中位OS 月 12 310 30 790 003 ORR35 15 BEYOND 贝伐珠单
14、抗在中国人群疗效的验证 安慰剂单药 中国IIIB IV期非小细 胞肺癌患者 既往未接受治疗 组织学或细胞学证 实为非鳞癌 年龄 18岁 ECOG PS 0 1 n 276 贝伐珠单抗 15 mg kg d1 卡铂 AUC6 d1 紫杉醇 175 mg m2 d1 3周方案 n 138 6个周期 R 进展 安慰剂 d1 紫杉醇 卡铂 3周方案 n 138 1 1 进展 贝伐珠单抗单药 主要终点 PFS 证实在中国人群中的疗效与E4599 研究疗效一致 HR临界 0 83 次要终点 OS ORR 疾病缓解时间 安全性 血 浆生物标志物 VEGF A VEGFR 2 Zhou C et al J C
15、lin Oncol 2015 33 2197 2204 主要基线特征Bev CP n 138 Pl CP n 138 ECOG PS n 034 25 27 20 1104 75 111 80 组织学 n 腺癌137 99 136 98 疾病分期 n 复发 4 3 3 2 IIIB8 6 9 7 IV126 91 125 91 未知0 0 0 1 1 EGFR 突变状态 n 85 66 EGFR 突变阳性 n 23 27 17 26 EGFR 野生型 n 62 73 50 74 n研究设计 进展揭盲后 仅贝伐珠单抗组可选择使用 贝伐珠单抗联合已被批准的二 三线治疗 BEYOND 贝伐珠单抗联合
16、卡铂 紫杉醇显著延长PFS及OS PFS 主要终点 中位 PFS 9 2 月 vs 6 5 月 HR 0 40 95 CI 0 29 0 54 p 0 001 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 6121824 贝伐珠单抗 卡铂紫杉醇 n 138 卡铂 紫杉醇 n 138 时间 月 9 2月 6 5月 进进 展展 风风 险险 6060 2 7 时间 月 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 61218243036 总生存 贝伐珠单抗 卡铂紫杉醇 n 138 卡铂 紫杉醇 n 138 中位 OS 24 3月 vs 6 5月 HR 0 68 95 CI 0 50 0 93 p 0 0154 死死 亡亡 风风 险险 3232 24 3月 17 7月 6 6 数据截止时间 2013年1月27日 Zhou C et al J Clin Oncol 2015 33 2197 2204 研究终点Bev CP n 136 Pl CP n 133 ORR 95 CI 54 45 4 62 9 26 19 2 34 8 P值 0 0001 DCR 95 CI 95 89 3 97 7 89
