《盘点2015-T1DM(无病例)-SACN.GLA.16.03.0889》由会员分享，可在线阅读，更多相关《盘点2015-T1DM(无病例)-SACN.GLA.16.03.0889（41页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1型糖尿病 科学 技术 管理 2 8 原则 2 8 原则 多数糖尿病新技术首先应用于1型糖尿病研究 CGM CSII 干细胞移植 免疫治疗 闭环人工胰 双激素仿生胰 细胞功能量化评估 胰岛素替代治疗 患者管理 支持 免疫学发病机制 肥胖 胰岛素抵抗机制 大样本高危人群行为干预和预防 多重心血管因素干预 GWAS扫描 胰岛素的发现 应用 1921 1922 口服药治疗 胰岛素补充治疗 强化降糖的血管保护作用 DCCT EDIC 1993 糖化血红蛋白的标准化测定 DCCT 2015 1型糖尿病的研究进展 管理提升 技术进步 科学发现 T1DM分子遗传学 T1DM免疫学机制 T1DM启始病因 1型
2、糖尿病发病的三大因素 免疫因素 环境因素 遗传因素 人类白细胞抗原 HLA 基因与T1DM发病 人类白细胞抗原 HLA 基因与自身抗体数量 显著相关 DQB1 0301 DQA1 0101 DQB1 0501等单 体型与胰岛自身抗体风险显著相关 Wenzlau JM et al Diabetes Care 2015 Oct 38 Suppl 2 S14 20 GADA抗体 IA 2A抗体 ZnT8A抗体 多种基因与T1DM的发生显著相关 除HLA基因外 PTPN22基因 IL10基因 IFIH1基因 CTLA4基因 IL2基因 BACH2基因等均与胰岛自身抗体阳性风险有相关性 Wenzlau
3、JM et al Diabetes Care 2015 Oct 38 Suppl 2 S14 20 T1DM自身免疫机制的三个主要阶段 环境触发与急性炎症 耐受失败 细胞破坏与高血糖 慢性期 A 病毒感染产生反应 B 微生物作用 C 胰腺内的CD8 树突状细 胞 DC D pDCs 胰腺内1型IFN E TLRL能预防糖尿病 F cDC1CD8 DCs表现出耐 受受损 G 增加NF B信号 H pCDs与IDO产生 I cDC2CD11b DCs抑制 Teff细胞产生 J 维持Treg细胞功能失败 moDCs或cDC1内可能缺 乏 K 新发病患者增加IL 1信号 L 单核细胞产生更多的促炎 细
4、胞因子 Price JD et al Front Immunol 2015 Jun 15 6 288 树突状细胞 DC 递呈抗原肽到T细胞 这是形成免疫反应的关键 在NOD鼠 它们是胰腺炎症 过程中首先出现的细胞之一 自身免疫机制 T淋巴细胞与1型糖尿病发病 根据T细胞表面CD分子表达情况及功能特点 可将T细胞分为CD4 T和CD8 T淋巴 细胞 CD4 T细胞可分化为Th1 Th2细胞 Th1细胞分 泌白介素 IL 1 IL 2 IFN 和肿瘤坏死因子 TNF 介导细胞免疫 对胰岛 细胞具有损伤 作用 CD8 T细胞与l型糖尿病发病相关证据来源于对 糖尿病患者胰腺的研究 组织学研究显示 新
5、发糖尿病患者的胰岛有显著的CD8 T细胞浸润 Kenefeck R et al J Clin Invest 2015 Jan 125 1 292 303 Roep BO et al Cold Spring Harb Perspect Med 2012 Apr 2 4 a007781 毛佳 杨涛 等 江苏医药 2013 39 3 342 344 T1DM发病机制 细胞凋亡与凋亡细胞清除 细胞死亡增加 和 或 吞噬作用缺陷 基因易感因子 CASP7 PTEN SUMO NOS2 APOC3 PTPN2 CTSH BACH2 GLIS3 遗传易感性 环境因素 细胞凋亡 疾病状态下生理状态下免疫干预
6、APC耐受 APC活化 耐受自身免疫炎症 fnd me CX3CL1 ICAM 3 ATP UTP eat me 磷脂酰丝氨酸 stay away 转运蛋白 凋亡细胞清除作用 efferocytosis 共刺激分子 CD80 CD86 CD40 Ag 表达 MHC class ii 可溶性介质 TGF IL 10 NO PGE2 其他 IDO PD L1 Tregs 无反应状态 消耗 中性粒细胞 Vives Pi M et al Apoptosis 2015 Mar 20 3 263 72 凋亡细胞 坏死 胰岛 耐受性树突状细胞 清除不利 首先凋亡的 细胞是T1DM自身抗原的重要来源 病理状态
7、下 左图红虚线 因多重因素导致的 细胞死亡增 加和 或吞噬作用缺陷 致使凋亡的 细胞凋亡细胞清除作用不利 从而造成 细胞进一步坏死 坏死的 细胞可 使抗原呈递细胞 APC 活化 活化后的APC可引起自身免疫炎症 诱发T1DM 病毒感染是1型糖尿病发病的潜在因素 基线 细胞质量 不足 临床糖尿病 触发事件 病毒 胰岛炎 B和T淋巴细胞 外分泌腺炎症 病毒一直被认为是1型糖尿病发病的一个潜在环境因素 如柯萨奇病毒 Brorsson CA et al Diabetes Care 2015 Oct 38 Suppl 2 S8 13 病毒感染与1型糖尿病发病的相关性 暂无大型流行病学研究支持 关于病毒感
8、染与T1DM的关系 多为间接的研究 TEDDY研究从T1DM一级 亲属随访到新发病人 结果未发现病毒感染与1型糖尿病发病有相关性 TEDDY研究纳入的 8677例儿童受试者 主要结局 355例诊断有胰岛自身免疫 研究终点 86例发展为1型糖尿病 感染史研究 24例患者 72例对照 测序研究 14例患者 14例对照 在胰岛自身免疫出现 后的6个月内进展为1 型糖尿病的24例儿童 采集14例患者在自身 免疫前和自身免疫后 的血样 所有 100 快速发病的1型糖尿病和 97 的对照在1型糖尿病发病前至少发生 过1次感染 1型糖尿病组和对照组在胰岛自身抗体阴 性期感染发生率分别为 75 vs 74 血
9、清转化期为 71 vs 72 和进 展期为 71 vs 67 对照为TEEDY研究中所有 3个 胰岛素 自身抗体为阴性的受试者 Lee HS et al Diabetologia 2013 Aug 56 8 1705 11 2015 1型糖尿病的研究进展 管理提升 技术进步 科学发现 T1D预测技术 T1D人工胰岛 T1D双激素仿生胰 T1D免疫治疗 免疫抑制剂 间充质干细胞 免疫细胞 如Treg T1D血糖监测技术 基因 家族史和胰岛自身抗体 可用于预测1型糖尿病风险 Bonifacio E Diabetes Care 2015 Jun 38 6 989 96 HLA基因的DR和DQ位点和1
10、型糖尿病家族史可用于预测刚 出生或出生不久的婴儿的胰岛自身免疫风险 胰岛自身抗体也可用于预测1型糖尿病风险 预测1型糖尿病风险的模型 新生儿 基因测试 T1D家族史 HLA DR DQ基因型 全套微效基因 加权风险评分 高风险 免疫预防试验 中等风险 生活方式干预试验 低风险 3岁时 胰岛自身抗体检测 抗体数 1 抗体数 1 无抗体 代谢评估 高风险 低风险 血糖异常 二级预防试验 血糖正常 终止随访 抗体类型 第一阶段风险评估 第二阶段风险评估 未 来 用 于 人 群 预 测 1 型 糖 尿 病 的 模 型 Bonifacio E Diabetes Care 2015 Jun 38 6 98
11、9 96 2016 NICE 泵治疗系统帮助T1DM血糖管理 Diagnostics guidance Published 12 February 2016 季荔 杨涛 等 中华糖尿病杂志 2014 5 285 287 MiniMed Paradigm Veo系统 Vibe and G4 PLATINUM CGM系统 胰岛素泵减轻患者每日多次皮下注射胰岛素的痛苦 同时获得更好的血糖控制 胰岛素泵根据给药位置可分为植入式泵 连续静脉输注泵 持续皮下胰岛素输注 集成的增强传感器泵治疗系统结合连续血糖监测与持续皮下胰岛素输注 连续测 定间质组织的血糖水平 若血糖水平过低或过高 系统会发出警报 允许患
12、者上传数据 以便临床医师评估血糖控制 注意变化趋势 从而适当调整 治疗方案 包含3个组件 Enlite葡萄糖传感 器 胰岛素泵 迷你型非植入型发送 器 对于血糖较低的报警无反应时 系统 自动暂停胰岛素注射2小时 包含3个组件 Vibe连续血糖监测系 统 G4 PLATINUM传感器 非植入 型发送器 该泵治疗系统非常有前景 但需有力 证据支持其临床的有效性 T1DM患者对人工胰腺期望高 潜在优势较大 近几年 人工胰腺在技术上取得显著进步 人工胰腺最大的优点在于能最理想地模拟人体 内胰岛 细胞的工作程序 迅速控制高血糖 使之恢复到正常或接近正常 针对潜在用户关于人工胰腺未来的使用与期望 研究者对
13、T1DM患者及T1DM儿童患者的 父母进行了一项在线调查 针对1个月期间266份调查进行分析 患者对人工胰腺期望患者终止使用人工胰腺的原因 此外 大多数患者认为整体血糖水平控制提高 血糖水平过高更少 日间血糖水 平波动更小等是人工胰腺的潜在优势 Barnard KD et al Diabetes Technol Ther 2015 May 17 5 311 5 季荔 杨涛 等 中华糖尿病杂志 2014 5 285 287 人工胰腺增强血糖控制 降低低血糖事件 2项随机多中心交叉研究 纳入58例T1DM患者 比较闭环胰岛素给药系统 家用人工 细 胞 与传感器增强泵治疗 结果显示 相较于胰岛素泵治
14、疗系统 闭环系统增强血糖 控制 降低低血糖事件 步骤123456 内容用户血糖 较低报警 无反应时 泵关闭 当胰岛素给 药降低或终止 低于最小阈值 预测低血糖 原因报警 同2 增加允许 胰岛素剂量高 于最高阈值 如200mg dL 自动化餐食 混合 闭环系统 全自动胰岛素 闭环系统 全自动多激素 闭环系统 2015 年 现现状 全球商业化除美国外 注 册审批 澳大 利亚发现 商 业可用性 正在进行商业 发展 正在进行商业发 展 概念验证阶 段正在进行商业 发展 数据 支持 案例 降低 严重 低血糖 维持A1C 降低中重度低 血糖 降低门诊低血 糖或高血糖时 间占比 增加 目标范围时间 降低门诊
15、低血糖 或高血糖时间占 比 增加目标范 围时间 降低门诊低血 糖或高血糖时 间占比 增加 目标范围时间 降低门诊低血 糖或高血糖时 间占比 增加 目标范围时 间 针对人工胰腺发展进程 研究者推出系统发展路线图 使具有临床意义的系统商业化 从而 满足糖尿病患者需求 人工胰腺系统的每一步发展均有相关案例数据支持其安全性与有效性 Thabit H et al N Engl J Med 2015 Nov 26 373 22 2129 40 Kowalski A et al Diabetes Care 2015 Jun 38 6 1036 43 双激素仿生胰腺实现良好血糖控制优于胰岛素泵 Russell
16、 SJ et al Lancet Diabetes Endocrinol 2016 Feb 2 一项开放性随机交叉研究 纳入接受胰岛素泵治疗的19例青春期前期T1DM儿童 随机 接受5天的仿生胰腺 n 9 或常规胰岛素泵治疗 n 10 作为第一次干预治疗 3天 洗脱期后 两组患者分别交换接受5天的干预治疗 评估第2 5日平均连续血糖监测测 定的血糖浓度与低于3 3mmol L的时间比例 第2 5日平均血糖浓度第2 5日血糖低于3 3mmol L时间比 P 0 00037 平均血糖浓度 mmol L P 0 0001 血糖低于3 3mmol L时间比 中高等酮类浓度 常规泵治疗5例患者出现7次 仿生胰腺治疗未出现 P 0 063 单胰岛素闭环系统双激素仿生胰腺 8项典型研究中 每个门诊至少接诊 了5次夜间低血糖 常规胰岛素泵相比 双激素仿生胰腺 可实现目标HbA1c的患者比例更高 且能更好地维持夜间血糖 4项代表性研究中 平均HbA1c为 7 0 血糖 3 9mmol L时间比1 5 2 8 双激素闭环系统低血糖发生率低于单胰岛素闭环系统 Buckingham B et al Lance
