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1、化疗相关性口腔黏膜炎 肖淑欣 血液淋巴瘤科 化疗相关性口腔黏膜炎 chemotherapy induced oral mucositis OM 化疗所致的口 腔黏膜炎症性和溃疡性病变 表面有伪膜 覆盖 多见于颊部及咽壁两侧 口唇 口 角 牙龈及舌面 舌边缘等处 是化疗中 常见的毒副作用之一 定义 发病率 接受标准剂量化疗的患者约40 发生口腔 黏膜炎 而接受大剂量化疗的患者超过 70 发生口腔黏膜炎 其中有 20 以上发 展成重度黏膜炎 溃疡常常引起疼痛 影响患者的生活质量 严重者进食 喝水 吞咽困难 甚至无 法言语 导致营养不良 机体免疫力下降 继发全身感染 影响肿瘤治疗时机 OM高危人群
2、1 恶性血液病患者 如白血病 淋巴瘤 2 使用抗代谢类药物化疗的患者 3 有牙周疾病 口干症或口腔疾病的患者 4 化疗期间有肾脏疾病或肾功能差的患者 5 营养状况差的患者 临床表现 OM初期表现为白斑 继而出现触之疼痛的 红斑 黏膜破溃糜烂 形成一个或数个大 小不等的溃疡 其周围红肿 疼痛 严重 时黏膜广泛糜烂 可达咽及食管 甚至可 达肌层 表面覆盖一层伪膜 其中 口腔溃疡是口腔黏膜炎的主要表现 形式 溃疡导致部分神经末梢暴露 常使 患者感到不同程度的疼痛 发病机制 OM的发病机制错综复杂 至今仍尚未完全 阐明 Sonis等提出黏膜炎的发生是由上皮细胞介 导及黏膜下层组织和细胞发生的一系列动
3、态生物行为或反应 黏膜炎的发生分为启 动期 早期损伤反应期 信号放大期 溃 疡期及愈合期 1 启动期 黏膜组织暴露于化疗药物中 导致细胞 DNA 损伤和非 DNA损伤 DNA损伤直接破坏上皮 细胞和黏膜下组织 释放活性氧 reactive oxygen species OS OS可以破坏细 胞 组织和血管 激活一系列转录因子 导致 进一步生物学行为或反应 非 DNA损伤包括神经酰胺合酶水解细胞膜脂 质 破坏细胞膜 高水平的神经酰胺参与细胞 凋亡 此外 化疗后成纤维细胞内的金属蛋白 酶被释放出来 导致内皮下基质和内皮细胞遭 到破坏 2 早期损伤反应期 此期 DNA链断裂激活信号转导途径 转录 因
4、子 P53和核因子 B nuclear factor B NF B 被激活 NF B是最重要的转 录因子 激活其他转录因子导致肿瘤坏死 因子 tumor necrosis factor TNF 白细胞介素 6 interleukin 6 IL 6 和 IL 1 等促炎因子产生 高水平的炎性因 子引起组织和内皮的损伤 从而导致内皮 细胞受损和死亡 3 信号放大期 促炎因子不仅破坏内皮细胞的表面 而且通过 正反馈调节系统进一步扩大黏膜损伤 TNF 不仅激活 NF B 而且激活丝裂原活化蛋白 激酶 mitogen activated protein kinases MAPK 继而激活两面神激酶 ja
5、nus kinase JNK JNK可以调节负责转录过程的 激活子蛋白 1 activator protein 1 AP 1 最终激活 caspase3 导致细胞凋亡 TNF 还可以激活神经磷脂酶 通过神经酰胺途径 导致细胞凋亡 4 溃疡期 损伤和死亡的细胞发生萎缩脱落 溃疡形 成 黏膜屏障破坏 导致细菌感染 细菌 的细胞壁可以激活更多的促炎因子 如 TNF IL 1 和 IL 6等 导致进一步组织 损伤 此期患者症状很重 一般发生在中 性 粒细胞减少时期 即化疗后 7 14 d 5 愈合期 黏膜下的细胞外基质发出不同信号 上皮 组织迁移 增殖和分化 正常菌群开始重 建 诊断和鉴别诊断 OM的
6、诊断包括临床表现 化疗药物使用史 溃疡出现 时间及部位 OM临床表现为口腔黏膜潮红 水肿 红斑 水疱 溃 疡和感觉麻木等 一般出现在化疗后7 14 d 多位于 软腭 舌体及颊黏膜等部位 真菌 病毒感染和移植物抗宿主病 Graft versus host disease GVHD 易误诊为 OM 溃疡表面覆盖 一层伪膜 易误诊为念珠菌感染 病毒感染所致黏膜炎 部位局限 多位于硬腭 龈沟及舌背 且常伴有发热 粒细胞减少患者可通过细胞培养及脱落学检查来明确是 黏膜炎还是病毒感染或真菌感染 GVHD病主要发生在 异基因造血干细胞移植后造血重建过程中 口腔黏膜呈 苔藓样改变 常伴随口干症状 分级标准 世
7、界卫生组织 World Health Organization WHO 分级标准 WHO制定的抗癌药急性及 亚急性毒性反应分级标准为 0级 口腔黏膜正常 级 口腔黏膜红斑和咽痛 级 口腔溃疡 能进食固体 食物 级 口腔溃疡 能进食流食 级 口腔溃疡 不能进食 需肠外或肠内营养支持 Woo等 8 将上述分级标准改良 半定量分为 0 级 0级 口腔黏膜完整 无疼痛 级 口腔黏膜有 1 2个直径 1 0 cm溃疡 轻度疼痛 不 影响进食 级 口腔黏膜有 1个直径 1 0 cm溃疡和数个小溃疡 疼痛 加重 能进半流质饮食 级 口腔黏膜有 2个直径 1 0 cm溃疡和数个小溃疡 疼痛明 显 只能进流质饮
8、食 级 口腔黏膜有 2个以上直径 1 0 cm的溃疡和 或 融合溃 疡 疼痛剧烈 不能进食 美国国家癌症研究所不良事件通用 标准分级标准 依据美国癌症协会所建立的抗癌药物常见毒性不 良反应标准将 OM分为 5级 1级 无痛性红斑或轻微疼痛 不需要药物治疗 2级 中度疼痛 不需要药物治疗 但患者需改变 饮食结构 3级 重度疼痛 需要药物治疗 4级 严重威胁生命 急切需要药物治疗 5级 死亡 口腔黏膜炎评分分级标准 口腔黏膜评分系统常用于评估 OM 主要 评估上唇 下唇 颊黏膜 左 右侧 舌 体 左 右侧 舌底 软腭 硬腭 9个部 位的溃疡面积大小和红斑严重程度 精确 度较高 但是比较复杂 耗时耗
9、力 OM防治进展 目前防治 OM的措施主要包括 减轻化疗药 物对黏膜的损伤 清除氧自由基 抑制炎 性介质 促进黏膜愈合 抑制细菌生长及 止痛等对症支持 以减轻 OM对患者造成 的严重影响 大多数的标准集中于口腔症状 体征和功 能障碍 目前尚缺乏客观评定 OM的仪器 和方法 这些分级虽然带有一定的主观性 但在口腔黏膜炎临床试验研究中具有特 殊的价值 生长因子和细胞因子 帕利夫明 Palifermin 即重组人角质化细胞生长因子 1 recombinant human keratinocyte growth factor 1 rhKGF 1 能与酪氨酸激酶受体纤维母细胞生长因子受体 2b fibr
10、oblast growth factor receptor 2b FGF 2b 特异性结 合 刺激上皮细胞增殖 分化 当人体上皮细胞损伤时 角质 化细胞生长因子 keratinocyte growth factor KGF 产生增 多 KGF可以上调谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽 S转移酶等 解毒酶 减少 OS对细胞的损伤 解毒酶激活或上调DNA多 聚酶 蛋白酶 C和酪氨酸激酶 阻止 DNA链的破坏 KGF通过 调节凋亡和抗凋亡因子抑制上皮细胞凋亡 从而阻止细胞损 伤 此外 细胞因子 IL1 IL 6和 TNF 也在黏膜炎的形成中 发挥重要作用 KGF下调 Th1分泌促炎因子 TNF 和干扰素
11、interferon IFN 上调 Th2分泌的细胞因子 IL 4和 IL 13 帕利夫明是第一个特异性改善大剂量化疗所致黏膜毒性的药物 已被美国食品药品管理局 Food and Drug Administration FDA 批准使用 多国癌症支持治疗协会 国际口腔肿瘤协会 Multinational Association of Supportive Care in Cancer International Society for Oral Oncology MASCC ISOO 指南推荐在预处 理前 3d和移植后 3d使用帕利夫明 60 g kg d 预防血液 肿瘤患者自体移植中大剂量化
12、疗和全身放疗 total body irradiation TBI 所致口腔黏膜炎 在异基因 HSCT中 关于 帕利夫明的疗效仍处于研究观察中 主要顾虑在于对 GVHD病 的影响 rhKGF 1是目前最具前景的药物 但是价格昂贵 仅对自体移 植有确切疗效 尚未广泛应用 且缺乏长期随访观察研究 重组人粒 巨噬细胞集落刺激因子 rhGM CSF 近年来发现 rhGM CSF在黏膜溃疡创面愈合 中发挥重要作用 敬雪明等应用 rhGM CSF混悬液涂布血液肿 瘤 OM患者溃疡处 治疗效果明显优于常规替 硝唑漱口液 律娜等按照国际循证医学标准检索研究文献进 行分析 表明 GM CSF治疗口腔黏膜炎可明
13、显缩短溃疡愈合时间 总有效率达 90 以 上 国外关于 GM CSF防治 OM的疗效一直 存在争议 MASCC ISOO指南不推荐使用 GM CSF漱口预防 HSCT中 OM 重组人表皮生长因子 rhEGF rhEGF能与人表皮细胞膜上的 EGF受体结合 加速 创面肉芽组织的生成和上皮细胞的增殖 促进上皮 细胞迁移 增殖 分化 加速创面愈合 马姗等将金因肽 主要成分为 rhEGF 喷于溃疡面上 每日 4次 治疗有效率为95 5 Kim等发现 rhEGF口腔喷雾可减轻 3 4级 重度 OM的严重程 度 3级以上 OM发生吞咽和喝水困难明显减少 使用吗啡类止痛药时间明显缩短 但是 EGF和 EGF
14、类似肽在人类肿瘤细胞过度表达 可能参与肿瘤的发病机制 因此 局部使用 rhEGF可能有使肿瘤生长的风险 局部冷冻疗法 局部冷冻疗法能使口腔温度下降 减缓局部血 液流速 使化疗药物从血管中转移至组织间隙 被稀释 从而减少药物对黏膜的刺激 减少 OM的发生 Katranci等发现口腔冷冻疗法可减轻氟尿嘧啶 fluorouracil 5 FU 所致 OM的严重程度 特别是化疗第 7 14天 Peterson等 18 表明口腔冷冻疗法预防 FU和大剂量美法仑所 致 OM有效 目前尚未见口腔冷冻疗法预防除 5 FU和马法 兰外化疗所致 OM的有效性研究 低强度激光疗法 LLLT 可以促进伤口愈合 显著减
15、少中性粒细胞 浸润及抑制环氧化酶 2 cyclooxygenase 2 COX 2 表达而发挥抗炎作用 缩短溃 疡持续时间和愈合时间 减轻溃疡严重程 度 目前 主要应用于造血干细胞移植所致口腔 黏膜炎 此技术需要专业培训的医师和专 门的设备才能开展 在一定程度上限制了 其发展 细胞保护剂 氨磷汀是一种含巯基的前体药物 进入人体内后结 合细胞膜上的碱性磷酸酶 转化为具有游离巯基的 活性代谢物W 1065 可以清除 OS 活化的铂 类及烷化剂 由于肿瘤多是厌氧代谢 pH值范围较 低 而碱性磷酸酶的活性与 pH值成正比 氨磷汀 对正常组织具有更好的保护作用 秦童等在化疗前应用氨磷汀预防 OM 发现氨
16、磷汀 组 OM发生率为6 9 对照组为25 0 表明氨磷 汀对 OM具有预防效果 但是氨磷汀可以导致高血压 恶心 呕吐 发热 寒战 呼吸困难 皮疹和荨麻疹及味觉改变等不良 反应 硒剂 硒是人体必需的微量元素 是谷胱甘肽过氧化 物酶的重要组成部分 具有细胞保护作用 Jahangard afsanjani等采用随机 双盲 安慰剂对照研究 观察口服硒防治异基因 HSCT预处理所致口腔黏膜炎的疗效 结果硒 剂组重度口腔黏膜炎 3 4级 的发生率显著降 低 10 8 vs35 1 P 0 05 2 4级口 腔黏膜炎持续时间明显缩短 分别为 3 6 1 8 d和 5 3 2 2 d 表明硒剂可减少 HSCT所致口腔黏膜炎的持续时间及严重程 度 氯己定 又名洗必泰 是一种广谱的抗菌剂和消毒 剂 曾被许多癌症中心用来预防 OM 已证实氯己定虽然具有抗菌作用 但可导 致黏膜脱落 延迟伤口愈合及影响成纤维 细胞接触牙齿表面 使牙齿着色 改变味 觉敏感度 目前 氯己定已不被推荐用于治疗口腔黏 膜炎 止痛治疗 利多卡因是强而持久的局麻药 能穿透黏 膜 阻断末梢神经传导减轻疼痛 MASCC ISOO指南指出 可
