药物对机体作用药效学

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1、药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制 作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等 第一节药物的基本作用一 方式 类型 第二章药物效应动力学 1 药物作用 是指药物与机体细胞间的初始作用 是动因 是分子反应机制 2 药物效应 宏观 是药物引起机体器官原有机能的改变 指药物作用的结果 二者稍有区别 如阿托品对眼的作用是阻M R 而其效应则是扩瞳 一 药物作用的方式按药物作用部位分 1 局部作用 药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用 2 吸收作用 药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用 也称为吸收作用 二 对因治疗和对症治疗按用药目的分 1 对因治疗 治本 消除致病因子 如化疗药物杀

2、灭病原微生物以控制感染性疾病 2 对症治疗 治标 减轻或消除疾病症状 如吗啡镇痛 阿斯匹林解热 三 药物的作用性质 1 调节功能 调整机体原有生理生化功能水平 兴奋 亢进 抑制 麻痹 咖啡因是中枢神经系统兴奋剂 酒和苯二氮卓类及巴比妥类都是中枢神经系统抑制药 2 抗病原体及抗肿瘤 杀灭或抑制病原体和抑瘤 达到治疗目的作用 3 补充不足 补充治疗 补充机体某些物质如维生素 激素 微量元素不足 二 药物作用的特异性 选择性和两重性 1 药物作用的特异性 specificity 通过化学反应而产生药理效应 具有的专一性 专一性主要取决于药物的化学结构 如nicotine与a4 2 nAchR和a7

3、nAchR结合 而对其他受体影响不大 特点 2 药物作用的选择性 selectivity 多数药物在适当剂量时 只对少数器官或组织发生明显作用 而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用 选择性高的药物大多药理活性较强 使用针对性强 选择性低的药物 应用时针对性差 不良反应较多 但作用范围广 产生原因 1 药物的化构 机体 包括病原体 的组织结构的差异 2 机体生化功能及药物在体内的分布 与组织器官的亲和力 的差异 如碘 3 组织器官对药物的敏感性 三 药物作用的两重性 防治作用与不良反应 预防作用 提前用药以防止疾病或症状发生的作用 1 防治作用 凡符合用药目的并产生防治效果的作用 治疗作用

4、药物针对治疗疾病的需要所发生的作用 对因治疗 治本 消除致病因子 对症治疗 治标 减轻或消除疾病症状 三 药物的不良反应 1 历史上严重药物不良反应事件 1877年 氯仿麻醉意外致死1937美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成100多人死亡1959年 反应停事件1960年 氯碘喹所致的亚急性脊髓视N炎 SMON事件 2 我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心 制订了相应法规 如新药药理 毒理研究指南等 3 不良反应的种类 不符合用药目的 并为病人带来不适或痛苦的反应 称之 药源性疾病 是由于药物所引起的 较严重 较难恢复的不良反应 如GM 庆大霉素 引起的耳聋 不良反应包括 副反应 毒性

5、反应 变态反应 后遗效应 继发反应 特异质反应 三致 反应 药物依赖性等 一 副作用 副反应 sidereaction 药物在常用量 治疗量 下发生的与治疗目的无关的反应 随着用药目的的不同 副作用与防治作用在一定条件下可互相转化 产生的原因 药物的选择性低 作用范围广 特点 是药物固有的作用 可以预料 难以避免 二 毒性反应 toxicreaction 指用药时间过长 用药剂量过大而引起的机体损害性反应 包括急性毒性和慢性毒性 致癌 致畸 致突变三致反应也属于慢性毒性反应范畴 特点 反应比副作用大 对人体健康危害大 可预料和避免的 产生原因 用药剂量过大或用药时间过长 三 变态反应 alle

6、rgicreaction 过敏反应 指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应 无法预知 与药使用剂量及疗程无关 用药理拮抗剂解救无效 产生原因 药物本身或其代谢物 药剂中杂质 或自然界中类似物 作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体 当再次用药时 形成抗原抗体复合物 导致机体组织损伤 功能紊乱的反应 也称过敏反应 特点 1 反应与药物原有效应无关 2 反应性质 严重度差异很大 与剂量和给药途经无关 3 停药后反应逐渐消失 再用时可能再发 4 临床用药前常做皮肤过敏试验但仍有少数假阳性或假阴性反应 五 继发反应 secondaryreaction 由于药物的治疗作用所引起的不良反应 又称治

7、疗矛盾 如四环素引起的菌群交替症 四 后遗效应 residualeffect 是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应 如巴比妥类 六 药物依赖性 drugdependence 包括躯体性和精神性 即习惯性及成瘾性 都有主观需要连续用药的愿望 2 成瘾性 指使用麻醉药品如吗啡后 产生欣快感 停药后出现严重戒断症状 生理功能紊乱 1 习惯性 由于停药引起的主观上不适的感觉 精神上渴望再次连续用药 按国际禁毒公约规定 依赖性药物分类 麻醉药品 如吗啡 大麻等可产生生理依赖性 精神药品 如镇静催眠药 中兴药 致幻药等其他 烟草 酒精等可产生心理依赖性 小结 第二节药物量效关系 一 量效关系

8、药理效应与剂量在一定范围内成正比关系 一 药物剂量1 无效量 不出现效应的剂量 2 最小有效量 阈剂量 刚引起效应的剂量 最大有效量 maximaleffectivedose 药物产生最大效应所需使用的剂量 极量 maximumdose 国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量 5 治疗量 常用量 比阈剂量大 比极量小的剂量 6 最小中毒量 刚引起中毒的剂量 7 致死量 lethaldose 导致死亡的剂量 量反应 药理效应强弱连续增减的量变 用具体数量或最大反应的百分率表示 质反应 药理效应只能用全或无 阴性或阳性表示 必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示 二 量效曲线 以药物浓度为横坐

9、标 以药效为纵坐标作图所得的曲线 表示药效随剂量的变化而变化 2 效能 指药物产生最大效应的能力 此时增加剂量 效应不再增强 强度高的药物 用量小 而效能大的药物疗效较好 各有特点 一般来讲药物的效能更为重要 1 强度 效价 药物产生一定效应所需要的剂量 剂量与效价成反比 利尿药的作用强度及效能比较 1000 0 1 0 3 1 3 10 30 100 300 剂量 mg 200 0 50 100 150 环戊噻嗪 氢氯噻嗪 呋噻米 氯噻嗪 返回 200 0 50 100 150 4 半数效应浓度或剂量 ED50 反映药物的作用强度 半数有效量 ED50 使全部实验动物半数产生有效的作用所需的

10、剂量 半数中毒量 TD50 使全部实验动物有一半中毒所需的剂量 半数致死量 LD50 使全部实验动物有一半死亡所需的剂量 4 治疗指数 TI TI LD50 ED50 是表示药物安全性的指标 此数值越大 表示有效剂量与中毒剂量 或致死剂量 间距离越大 越安全 5 安全指数 SI LD5 ED95的比值 6 安全范围 是指最小有效量和中毒量之间的距离 第三节药物的作用机制 一 药物作用的受体机制 一 受体的概念1 受体 receptor 能与配体特异性结合并能传递信息和引起效应的大分子物质 主要为糖蛋白或脂蛋白 也可以是核酸或酶的一部分 2 受点 受体某个部位的构象具有高度选择性 能正确识别并特

11、异地结合某些立体特异性配体 这种特异的结合部位称为受点 3 配体 ligand 能与受体特异性结合的物质称配体 是指内源性递质 激素 自身活性物质或结构特异的药物 二 受体特性 1 特异性 2 敏感性 3 饱和性 4 可逆性 5 变异性 药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态 药物解离后仍是其原形 同一受体可分布在不同组织器官 且兴奋时产生不同的效应 三 受体与药物结合 受体动力学 多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力 范德华力 离子键 氢键形成药物受体复合物 受体与药物结合引起生理效应 必须具备两个条件 亲和力和内在活性 1 亲和力 是指药物与受体结合的能力 2 内在活性 intr

12、insicactivity 效应力 指药物与受体结合引起受体激活产生生物效应的能力 是药物本身内在固有的药理活性 内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素 与受体结合的药物 根据其结合后产生的反应 可分为三种类型 2 部分激动药 既有较强的亲和力 内在活性弱的药物 具有激动药和拮抗药双重特性 1 激动剂 兴奋药 既有较强的亲和力 又有较强的内在活性药物 3 拮抗剂 阻滞药 有较强的亲和力 而无内在活性药物 竞争性拮抗药 可与激动药竞争相同受体 其结合是可逆的 使激动药亲和力降低 不影响内在活性 故量效曲线平行右移 最大效能不变 非竞争性拮抗药 与激动药并用 激动药的亲和力和内在活性均下降 故

13、量效曲线右移 最大效能降低 其结合是多不可逆 四 受体调节指受体与配体作用 使受体的数目和亲和力发生变化 是维持机体内环境稳定的重要因素 有两种类型 2 受体增敏 受体的上调 指长期使用拮抗药 组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象 如长期使用 R拮抗药普萘洛尔 诱发高血压 1 受体脱敏 受体的下调 指长期使用激动药 组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象 如哮喘病人用Adr 麻黄碱 产生耐受性 五 跨膜信息传递的受体类型生物活性物质与受体结合后 受体构象变化 引起信息转导过程 根据受体蛋白结构 信号转导过程 效应性质 受体位置等特点 可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列几种 1

14、配体门控离子通道受体由配体结合部位及离子通道两部分组成 如N 乙酰胆碱受体 乙酰胆碱可引起N胆碱受体蛋白构象改变 钠离子流入细胞内 从而使运动终板去极化 产生动作电位 骨骼肌收缩 兴奋型氨基酸 谷氨酸 甘氨酸 受体 氨基丁酸受体 2 G 蛋白 GPr 鸟嘌呤核苷调节蛋白 偶联受体是由一大类通过G蛋白介导其生物效应的膜受体组成 多数神经递质及多肽激素类的受体需要Gpr的介导其细胞作用 如M乙酰胆碱受体 肾上腺素受体 多巴胺受体 5 羟色胺受体和前列腺素受体等 这类受体均需要通过第二信使才能始动级联反应 从而产生生物效应 3 酪氨酸激酶受体是一种跨膜糖蛋白 当该受体被激动后 能促进酪氨酸激酶残基的

15、磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 引起一系列细胞内信息传递 增加蛋白合成 产生细胞的生长分化等效应 如 胰岛素样生长因子 血小板生长因子等的受体 4 细胞内受体肾上腺皮质激素 雌激素 孕激素 甲状腺素都是非极性分子 因此可以自由透过细胞膜的脂质双分子层 从而直接与细胞内的受体发生反应 传递信息 六 药物作用与信号转导生物活性物质与受体结合后 受体构象变化 引起信息转导过程 根据受体蛋白结构 信号转导过程 效应性质 受体位置等特点 可以把受体的跨膜信息传递机制分为下几类 1 配体跨膜调节胞浆基因表达 配体 细胞膜 配体 效应 基因表达 效应 基因表达 皮质激素 性激素 甲状腺素等 细胞浆 细胞核 2

16、配体激活跨膜的酪氨酸激酶 胰岛素 酪氨酸激酶活化 酪氨酸激酶活化 酪氨酸残基磷酸化 效应 细胞膜 3 配体闸门通道 受体本身由识别部位与离子通道构成 Cl Ach GABA Na 除极化 超极化 骨骼肌收缩 中枢抑制 4 膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶 二 药物作用的非受体机制 1 影响酶的活性抑制 奥美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H K ATP酶 抑制胃酸分泌 激活 如尿激酶激活血浆溶纤酶原 增加 如苯巴比妥诱导肝微粒体酶 复活 如碘解磷定能使AchE复活 2 影响离子通道硝苯地平等钙拮抗剂 阻钙离子内流 缓解脑血管痉挛 3 影响生理物质转运如利尿药抑制肾小管Na K Na H 交换而发挥排钠利尿作用 4 影响代谢抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程 还有磺胺类 喹诺酮类 干扰细胞核酸代谢过程 5 影响免疫免疫增强药 如丙种球蛋白 免疫抑制药 如环孢霉素 6 理化反应化学反应 抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病 二巯基丙醇络合汞 砷等重金属离子而解毒 甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等 7 补充机体缺乏的物质如铁盐 维生素 多种微量元素等 还有胰岛素治疗糖尿病 甲状腺素治疗甲状腺功能