受体理论和药物效应动力学

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1、1 第三章受体理论与药物效应动力学 化工与材料学部程玉洁 2 第一节药物的基本作用一 药物作用的方式和类型二 药物作用的特异性 选择性和两重性三 药物的不良反应第二节药物的作用机制一 药物作用的受体机制二 药物作用的非受体机制第三节药物的量效关系 本次课主要内容 3 药效学是研究药物对机体的作用及作用的机制 作用强度与剂量之间的关系以及临床适应症等 一 药物作用的方式 类型和性质 第三章受体理论与药物效应动力学 第一节药物的基本作用 4 1 药物作用 微观 是指药物与机体组织间的初始作用 是动因 是分子反应机制 2 药物效应 宏观 是药物引起机体器官原有机能的改变 指药物作用的结果 二者稍有区

2、别 如阿托品对眼的作用是阻断M R 而其效应则是扩瞳 区别什么是药物作用 什么是药物效应 5 一 药物作用的方式按药物作用部位分 1 局部作用 药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用 如口服硫酸镁的导泻作用 2 全身作用 吸收作用或系统作用 药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用 也称为吸收作用 临床药物绝大多数都是吸收后显效的 如对乙酰氨基酚的解热镇痛作用 6 二 药物作用分类按用药目的分 1 对因治疗 治本 消除致病因子 如P G 青霉素 治疗脑膜炎 2 对症治疗 治标 减轻或消除疾病症状 如吗啡镇痛 阿斯匹林解热 原则 急则治其标 缓则治其本 应采用标本兼治的措施 7 三 药

3、物的作用性质 1 调节功能 调整机体原有生理生化功能水平 兴奋 亢进 凡能使机体生理 生化功能加强的药物作用称为兴奋 引起兴奋的药物为兴奋药 如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动 抑制 麻痹 引起功能活动减弱的药物作用称抑制 如镇静催眠药苯二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用 此类药物称抑制药 8 2 抗病原体及抗肿瘤 杀灭或抑制病原体和抑瘤 达到治疗目的作用 3 补充不足 补充治疗 补充机体某些物质如维生素 激素 微量元素不足 9 二 药物作用的特异性 选择性和两重性 1 药物作用的特异性 specificity 通过化学反应而产生药理效应 具有的专一性 专一性主要取决于药物的化

4、学结构 如ISO AD NA与a R结合 而对其他受体影响不大 10 特点 2 药物作用的选择性 selectivity 多数药物在适当剂量时 只对少数器官或组织发生明显作用 而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用 选择性高的药物大多药理活性较强 使用针对性强 选择性低的药物 应用时针对性差 不良反应较多 但作用范围广 药物作用的选择性是药物分类的依据 11 产生原因 1 药物的化构 机体 包括病原体 的组织结构的差异 2 机体生化功能及药物在体内的分布 与组织器官的亲和力 的差异 如碘 3 组织器官对药物的敏感性不一样 如治疗量的洋地黄对心脏有较高的选择性 中毒量能影响中枢神经系统 12

5、三 药物作用的两重性 防治作用与不良反应有时根据治疗目的而互换 预防作用 提前用药以防止疾病或症状发生的作用 1 防治作用 凡符合用药目的并产生防治效果的作用 治疗作用 药物针对治疗疾病的需要所发生的作用 13 2 不良反应 不符合用药目的 并为病人带来不适或痛苦的反应 例如 阿托品全身麻醉前使用 抑制腺体分泌 同时引起平滑肌松弛 使术后腹气胀或尿潴留 利用解挛作用缓解腹痛 抑制腺体引起口干和心率加快导致心悸 14 2 我国于1989年正式成立国家药品不良反应监测中心 制订了相应法规 如新药药理 毒理研究指南等 不良反应一般情况下是可预知的 但不一定是可以避免的 15 3 不良反应的种类 不良

6、反应包括 副反应 毒性反应 变态反应 后遗效应 继发反应 特异质反应 三致 反应 药物依赖性等 16 一 副作用 副反应 sidereaction 药物在常用量 治疗量 下发生的与治疗目的无关的反应 随着用药目的的不同 副作用与防治作用在一定条件下可互相转化 如阿托品 产生的原因 药物的选择性低 作用范围广 特点 是药物固有的作用 可以预料 难以避免 17 二 毒性反应 toxicreaction 指用药时间过长 用药剂量过大而引起的机体损害性反应 包括急性毒性和慢性毒性 致癌 致畸 致突变三致反应也属于慢性毒性反应范畴 特点 反应比副作用大 对人体健康危害大 可预料和避免的 产生原因 用药剂

7、量过大或用药时间过长 遗传缺陷 18 三 变态反应 allergicreaction 过敏反应 指少数有过敏体质的病人对某些药物产生的病理性免疫反应 无法预知 与药使用剂量及疗程无关 用药理拮抗剂解救无效 产生原因 药物本身或其代谢物 药剂中杂质 或自然界中类似物 作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体 当再次用药时 形成抗原抗体复合物 导致机体组织损伤 功能紊乱的反应 也称过敏反应 19 特点 1 反应与药物原有效应无关 2 反应性质 严重度差异很大 与剂量和给药途经无关 3 停药后反应逐渐消失 再用时可能再发 4 临床用药前常做皮肤过敏试验但仍有少数假阳性或假阴性反应 20 五 后遗效应 res

8、idualeffect 是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应 如巴比妥类 四 继发反应 secondaryreaction 由于药物的治疗作用所引起的不良反应 又称治疗矛盾 如四环素引起的菌群交替症 21 六 特异质反应 idiocrasy 又称特异性反应 是指少数特异质病人对某些药物特别敏感 产生的作用性质可能与常人不同的损害性反应 该反应和遗传有关 与药理作用无关 大多是由于机体缺乏某种酶 使药物在体内代谢受阻而致 反应程度与剂量成正比 22 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 G 6 PD 缺乏者 服用伯氨喹 磺胺 呋喃妥因等药物可发生正铁血红蛋白血症 引起紫绀 溶血性贫血等 乙酰化酶

9、缺乏者 服用异烟肼后易出现多发性神经炎 服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症 假胆碱脂酶缺乏者 用琥珀酰胆碱后 由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应 23 七 药物依赖性 drugdependence 包括躯体性和精神性 即习惯性及成瘾性 都有主观需要连续用药的愿望 2 成瘾性 指使用麻醉药品如吗啡后 产生欣快感 停药后出现严重戒断症状 生理功能紊乱 1 习惯性 由于停药引起的主观上不适的感觉 精神上渴望再次连续用药 24 按国际禁毒公约规定 依赖性药物分类 麻醉药品 如吗啡 大麻等可产生生理依赖性 精神药品 如镇静催眠药 中枢兴奋药 致幻药等其他 烟草 酒精等可产生心理依赖性 25

10、 八 停药反应突然停药后 原有疾病的加剧 又称回跃反应 如长期服用可乐定降压 停药次日血压激烈回升 26 休息一下 27 第二节药物的作用机制 一 药物作用的受体机制 一 受体的概念1 受体 receptor 能与药物特异性结合并能传递信息和引起效应的大分子物质或打分子复合物 主要为糖蛋白或脂蛋白 也可以是核酸或酶的一部分 28 2 受点 受体某个部位的构象具有高度选择性 能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体 这种特异的结合部位称为受点 3 配体 ligand 能与受体特异性结合的物质称配体 也成第一信使 是指内源性递质 激素 自身活性物质或结构特异的药物 29 二 受体特性 1 特异性

11、2 敏感性 3 饱和性 4 可逆性 5 变异性 6 高亲和力 药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态 药物解离后仍是其原形 同一受体可分布在不同组织器官 且兴奋时产生不同的效应 膀胱逼尿肌的M受体兴奋 膀胱逼尿肌收缩膀胱括约肌的M受体兴奋 膀胱括约肌舒张 30 三 跨膜信息传递的受体类型与作用机制生物活性物质与受体结合后 受体构象变化 引起信息转导过程 根据受体蛋白结构 信号转导过程 效应性质 受体位置等特点 可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列五类 31 1 配体门控离子通道受体2 G 蛋白 GPr 偶联受体3 酪氨酸激酶受体4 调节基因表达的受体 细胞内受体或核激素受体 5 细胞因子受体

12、32 细胞内信号传导 多数信息转导需要第一信使 第二信使及第三信使的转导 1 第一信使 指多肽类H N递质 细胞因子等 能与特异性R结合 调节细胞功能 2 第二信使 细胞外信号分子作用于细胞膜产生的细胞内信号分子 它调节各种蛋白激酶和离子通道 当R与药物或配体结合后 细胞内第二信息增强 分化 整合并传递给效应器才能发挥效应 1 cAMPATPACcAMPPDE5 AMP D1 H2受体激动药 通过Gs作用 AC活化 cAMP D2 Ach受体激动药 通过Gi作用 AC抑制 cAMP 2 cGMPGTPGCcGMP心肌抑制 血管扩张 肠腺分泌 34 3 肌醇磷酯 1 H1 5 TH M受体兴奋

13、腺体分泌 血小板聚集 神经细胞活化 细胞生长 代谢 分化 Ca2 释放 4 Ca2 对细胞功能有重要的调节作用 如肌肉收缩 腺体分泌 血管缩舒 心脏兴奋 白细胞 血小板活化等 细胞内Ca2 的来源 一是从胞外内流 二是胞内肌浆网的钙池释放 前者受膜电位 G蛋白等调控 后者受IP3 1 4 5三磷酸肌醇 作用而释放 35 3 第三信使指细胞核内外信息传递的物质 如生长因子 细胞因子 参与基因调控 细胞增殖与分化 肿瘤的形成等过程 36 1 配体门控离子通道受体由配体结合部位及离子通道两部分组成 如N 胆碱受体 氨基丁酸 GABA R 甘氨酸受体等 R兴奋时离子通道开放 细胞膜去极化 产生效应 3

14、7 配体门控离子通道受体 38 2 G 蛋白 GPr 偶联受体是由一大类通过G蛋白介导其生物效应的膜受体组成 多数神经递质及多肽激素类的受体需要Gpr的介导其细胞作用 如生物胺 激素及N递质等R AD Ach和5 HT等 GPr分Gs Gi 可激活AC 磷酯酶C PLC 及调节Ca2 K 通道 39 7次跨膜受体 40 第二信使 41 42 3 酪氨酸激酶受体是结合细胞内蛋白激酶范围 通常为酪氨酸激酶 的膜受体 是一种跨膜糖蛋白 如 胰岛素样生长因子 血小板生长因子等的受体 当该受体被激动后 能促进酪氨酸激酶残基的磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 增加蛋白合成 产生细胞的生长分化等效应 43 5 细

15、胞因子受体由细胞外和细胞内两部分形成双分子聚合体 当与适当的配体结合以后 可参与特异性基因调节过程 如白细胞介素受体 4 调节基因表达的受体 细胞内受体或核激素受体 指甾体激素受体与亲脂性的激素等结合 形成复合物 通过调节基因的表达产生作用 44 四 受体调节指受体与配体作用 使受体的数目和亲和力发生变化 是维持机体内环境稳定的重要因素 有两种类型 45 1 受体脱敏 受体的下调 指长期使用激动药 组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象 如哮喘病人用肾上腺素 产生耐受性 2 受体增敏 受体的上调 指长期使用拮抗药 组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象 如长期使用 R拮抗药普萘洛尔

16、后突然停药 可出现肾上腺素受体上调而引起反跳现象 诱发高血压 1 向下调节 衰减性调节 和向上调节 上增性调节 根据受体调节的效果 46 1 同种调节 配体作用于其特异性受体 使自身的受体发生变化 2 异种调节 配体作用于其特异性受体 对另一种配体的受体产生调节作用 如 肾上腺素受体可被甲状腺素 糖皮质激素和性激素所调节 氨基丁酸 GABA 受体可受苯二氮卓调节 2 同种调节和异种调节 根据被调节受体的种类是否相同 47 五 受体与药物结合 受体动力学 多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力 范德华力 离子键 氢键形成药物受体复合物 受体与药物结合引起生理效应 必须具备两个条件 亲和力和内在活性 1 亲和力 是指药物与受体结合的能力 48 2 内在活性 intrinsicactivity 效应力 指药物与受体结合引起受体激活产生生物效应的能力 是药物本身内在固有的药理活性 内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素 49 与受体结合的药物 根据其结合后产生的反应 可分为三种类型 2 部分激动药 有较强的亲和力 内在活性弱的药物 具有激动药和拮抗药双重特性 1 激动剂 兴奋药 既