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1、慢性阻塞性肺病 COPD 是一种具有气流受限特征的肺部疾病 气流受限不完全可逆 呈进行性发展 病因不十分清楚 但认为与肺部对有毒颗粒或气体的异常反应有关 GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease2001 慢性阻塞性肺病定义 在美国 大约1400万人罹患COPD COPD是第2位造成劳动力丧失的原因 仅次于心脏疾病 并且是第4位最常见的死亡原因 COPD死亡者 90 以上的年龄在55岁以上 COPD 男性比女性更多见 其对生命的威胁 以男性为大 白种人多于非白种人 蓝领工人多于白领工人 在一些家族成员中 较易发生COPD 提示该病有遗传倾向
2、 流行病学资料 在存在化学物质或非危险性粉尘污染的环境中工作 可增加COPD发病的危险 吸烟较职业的危险性更大 大约10 15 的吸烟者发生COPD 用烟斗吸烟或吸雪茄者 其发病率高于不吸烟者 但低于吸纸烟者 慢性支气管炎和肺气肿的死亡率 吸纸烟者明显高于不吸烟者 随年龄的增长 吸烟者肺功能丧失的速度明显大于不吸烟者 吸烟越多者 肺功能丧失越严重 流行病学资料 2000年WHO估计全世界有274万人死于COPD 到2020年死亡人数可达到350万人 根据2003年WHO资料 估计在2020年COPD將从現在的全球死因的第4位攀升至第3位 每年COPD可能影响多达6亿人 目前整个亚太地区的COP
3、D患病率已经达到6 3 在台湾 40岁之后COPD的患病率是16 流行病学资料 Lancet 1997年 349卷 1269 1276頁 CentersofDiseaseControl 2001 冠心病 脑血管意外 COPD 0 其它 1965 1998年美国死亡率变化 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 COPD急性发作 AECOPD 是导致患者死亡的最主要原因 造成AECOPD的主要原因是肺部感染 虽然病毒和细菌感染最为常见 但近年来发现真菌感染也是COPD患者病情急剧恶化的原因之一 并且正在逐年上升 侵袭性侵袭性肺曲霉菌病 IPA 常见于免疫抑制者 预后极差 病死率为50 1
4、00 流行病学资料 近年来COPD合并IPA的病例逐渐增加 入住ICU的重症COPD可能与IPA发病具有相关关系 同时 在入住ICU的IPA患者中COPD患者占有极大比例 且诊断 治疗困难 病死率极高 已经把COPD列为IPA的高危人群 并制定了COPD合并IPA的诊断标准 因此 如何对重症COPD合并IPA的患者进行早期诊治 改善其预后 已成为值得关注的问题 流行病学资料 MenzinJ AmJHealth SystPharm2009 66 1711 1717 全美1000多家医疗机构11 881例IFI患者统计数据 不同基础疾病的比例 美国2004HealthcareCostandUtil
5、izationProject NationwideInpatientSample数据库的统计 最易发生侵袭性真菌感染 IFI 的患者群体前三位是患有COPD 糖尿病 恶性血液病的患者 10 20 30 40 0 白念热带克柔光滑近平滑曲霉毛霉阿萨丝丝状菌 188例IFI真菌所占比列山东省千佛山医院ICU 2009 2013 50 42 24 6 4 3 10 1 15 9 17 4 2 9 1 4 2 9 分离率 621病例确诊 n 115 拟诊 n 506 63 血液病房 其它科室 感染疾病 免疫科 ICU AdaptedfromCornetMetal AmJRespirCVC RItCar
6、eMed 2004 170 621 15 6 4 12 曲霉菌感染科室分布 不同部位IFI流行病学差别 以念珠菌最为常见 念珠菌属已经成为美国院内血流感染第4位致病菌 检出率达到9 念珠菌血流感染死亡率高达39 2 隐球菌最为多见 隐球菌病CNS受累的发病率可达67 84 侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大 在3 64 之间 中国1998 2007年16个中心474例确诊肺真菌病回顾性调查 曲霉菌占到37 9 念珠菌占到34 2 隐球菌占到15 6 以念珠菌最为多见 院内获得性念珠菌尿 10 15 ICUs患者念珠菌尿发生率为19 44 一项多中心 回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎
7、 检出真菌均为念珠菌 白念占64 COPD合并IPA危险因素 1 糖皮质激素 激素可损伤患者的免疫功能 特别是抑制组织巨噬细胞杀伤孢子和单核细胞介导的对菌丝的防御作用 激素可促进体外真菌特别是曲霉菌生长 真菌生长速度可能是决定其毒力大小的因素之一 并与激素呈剂量依赖性关系 IPA患者中存在COPD等基础肺病的患者占40 42 其中70 100 的患者有激素用药史 COPD合并IPA危险因素 2 广谱抗生素 有研究结果表明 80 诊断为IPA的COPD患者接受过抗生素治疗 虽然未证实广谱抗生素是否会造成真菌定植并促进IPA的发展 但多因素分析结果显示 IPA的发生与应用较多种类的抗生素相关 抗生
8、素应用的种类越多 发生IPA的危险越大 COPD合并IPA危险因素 3 气道基础疾病 IPA患者具有潜在的肺部疾病且激素治疗损伤了气道的防御机制 在有基础肺部疾病时 即使激素的用量极低 也存在感染IPA的风险 COPD患者的气道粘膜和粘膜纤毛功能广泛受损 清除功能下降 使曲霉菌更易粘附和侵入气道壁内 COPD合并IPA危险因素 4 曲霉菌定植 曲霉菌可以定植于下呼吸道 特别是对有基础疾病 COPD 肺囊性纤维化 静止期结核等 的患者可能会增加IPA的风险 曲霉菌定植可以是患者存在轻度免疫抑制的标志 提示此类患者存在发生严重免疫抑制的潜在风险 COPD患者有曲霉菌定植可能是IPA的前兆或早期阶段
9、 若患者仅存在曲霉菌定植 但同时有临床肺部感染症状 即使使用抗真菌药治疗 病死率仍高达12 50 IPA的诊断 临床特点 缺乏特异性 反复发作的呼吸困难是IPA的重要特点 抗生素治疗无效的肺炎伴随进行性加重的呼吸困难是COPD合并IPA的主要临床特点 患者多有明显的支气管痉挛 发热者不到半数 大量激素治疗可能是COPD患者发热不明显的原因 从出现症状到诊断IPA时间中位数为7 9天 2 14天 另外 不明原因的咳血以及痰液粘稠 拉丝也是IPA的重要临床表现 IPA的诊断 痰标本检查 痰涂片及纤支镜下呼吸道取样 包括肺泡灌洗 检查对于IPA的诊断有一定的帮助 由于曲霉菌广泛存在于自然界 所以取材
10、于患者非无菌部位标本曲霉菌培养阳性的意义存在争议 痰培养阳性不是诊断IPA的绝对标准 但在重症COPD患者中不容忽视 特别对于抗生素治疗无效的COPD感染患者 提示其可能存在曲霉菌感染 反复培养阳性对诊断IPA提示意义更大 IPA的诊断 影像学检查 肺部出现非特异性斑片状渗出影的患者约占半数 迅速进展为累及多叶的肺炎征象 病情可以在3周内从上呼吸道定植发展到死亡 反复的CT检查对早期诊治有积极的作用 能改善患者的总体生存率 影像学的典型表现为 实变影 结节影 晕轮征和空气新月征 Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者的CT检测中描述晕轮征 并正式发表于1996年 晕轮 结节或肿块周围的毛玻
11、璃样不透光区 图A 病理学 肺泡出血包围下的肺梗死 图B ClinicalInfectiousDiseases2011 52 9 1144 1155 IPA的诊断 影像学检查 IPA患者早期出现晕轮征的几率较高 随着时间的推移 几率降低 Caillot考察了25例粒缺 恶性血液病及IPA患者的肺CT 晕轮征在第0 3 7及14d出现的几率分别是96 68 22 和19 另一项40例的研究表明 晕轮征在第1 4 8 和16d的发生几率分别是88 63 37 和18 ClinicalInfectiousDiseases2011 52 9 1144 1155 IPA的诊断 影像学检查 晕论征与多种肺
12、部疾病相关联 ClinicalInfectiousDiseases2011 52 9 1144 1155 ClinicalInfectiousDiseases2011 52 9 1144 1155 空气新月征多出现在IPA后期 在感染起始的第3 7和14d 空气新月征的发生率为8 28 和63 非特异性结节影发生率为31 50 和18 肺内结节阴影 IPA的重要特征 235例IPA患者CT特征 大结节 1cm 221 94 光晕征143 60 肺实变71 30 大结节为肺梗塞样形态63 27 空洞样病变48 20 支气管炎改变37 16 多发小结节影 1cm 25 11 胸膜渗出液25 11
13、新月征24 10 非特异性磨玻璃样改变21 9 Greenesubmitted fromHerberchtNEnglMed2002 347 408 IPA的诊断 纤支镜检查 纤支镜行支气管肺泡灌洗 保护性毛刷 活检 镜检 测定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及聚合酶链反应 PCR 检测 对于提高IPA患者诊断率具有重要价值 应用酶联免疫吸附试验 ELISA 检测肺泡灌洗液中的曲霉菌抗原具有可行性和可信度 对包括重症COPD在内的ICU患者 其敏感度和特异度分别为88 和87 但这种方法的可重复性和早期诊断价值有待进一步证实 IPA的诊断 GM试验 1 半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁的成分 当曲霉菌生长和
14、侵入组织时释放 2 美国FDA批准GM试验用于IPA的诊断 3 2008IDSA指南 该实验可用于IPA早期诊断 特别是高危患者连续性监测 GM试验诊断IPA价值的荟萃分析 检索时间 1991年1月 2008年12月 收集文献 共纳入文献36篇 英文33篇 中文3篇 其中前瞻性研究25篇 69 4959例患者 总体研究人群的IPA平均患病率为11 532 4959 纳入标准 EORTc MSG 相关标准 亚组分析包括临界值 年龄 阳性标准定义 疾病谱 患病率及临床治疗策略等 合并各亚组的敏感度及特异度进行荟萃分析 中华结核与呼吸杂志 2010 33 758 765 IPA的诊断 GM试验 GM
15、不同临界值时诊断的敏感度和特异度 结果显示 随着临界值增高 GM试验的敏感度下降 而特异度升高 组间敏感度 F 1 05 P 0 05 特异度 F 1 28 P 0 05 比较差异无统计学意义 说明在不同临界值下 检测血清曲霉菌GM抗原对IPA均具有较好的诊断效力 ChinJTubercRespirDis 2010 33 758 765 不考虑GM临界值时 亚组不同阳性标准时GM敏感度和特异度 ChinJTubercRespirDis 2010 33 758 765 国内不同人群GM试验应用 肺泡灌洗液的GM试验 一项关于对肺泡灌洗液的GM试验的研究 主要用于IPA的诊断 目的 评价肺泡灌洗液
16、的GM试验作为早期诊断IPA工具的作用 结果 肺泡灌洗液的GM试验诊断IPA的灵敏度及特异度均较高 分别为88 和87 缺陷 无法确定是定植还是感染 MeerssemanWetal AmJRespirCritCareMed 2008 177 27 34 PCR法作为一种早期诊断方法已开始应用于IPA患者 血清样本PCR的特异度和敏感度均约为70 大多数对IPA患者肺泡灌洗液样本进行PCR的研究均表明结果存在明显的假阳性率 10 20 且PCR不能区分感染和定植 PCR标本易污染 且缺乏标准化 目前尚未见PCR用于COPD合并IPA诊断价值的研究报道 IPA的诊断 PCR检测 PazosC Pont nJ DelPalacioA JClinMicrobiol 2005Jan 43 1 299 305HopeWW WalshTJ DenningDW LancetInfectDis 2005 5 10 609 22 对于易发生IPA的高危患者GM试验和PCR是筛选IPA的重要检查 GM试验联合CT检查可提高IPA的早期诊断率 IPA的诊断 早期GM试验联合CT检查 AECOPD新诊断标准 诊
