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1、发布日期20120114栏目化药药物评价综合评价标题中国与日本对于新药注册特殊审批管理的比较作者鲁爽 王涛 杨进波部门化药临床二部正文内容 摘要：我国和日本药品主管当局对于新药注册中特殊审批的管理均有相关的法律、局令及规定等予以支持。本文简要介绍了两国的相关管理体制，旨在通过比较达到相互借鉴，不断优化管理方式，最终利于患者用药的目的。 关键词：新药 特殊审批 优先审查 管理一、日本相关管理 对于新药注册特殊审批在日本称之为“优先审查”，大致有两大类药物可以进入该程序，一类是罕见病用药，一类是出罕见病用药之外的新药。 （一）针对罕见病用药品的审查管理方式在日本药事法中有明确要求，一旦被厚生劳动省
2、认定为罕见病用药品，将实施优先审查。罕见病用药品如果打算申请优先审查，在相应的新药等注册申请书的备注栏注明“x年x月x日被认定为罕见病用药品”，并向综合机构提出申请。日本对于罕见病用药品的定义是，对于该药的对象适应患者人数在日本不到5万人；没有可以替代的适宜的药品等或者治疗方法；与现存的药品等比较，显示出可以期待的、明显的有效性或者安全性，从而在医疗上有优越的使用价值。 （二）针对罕见病用药之外的优先审查事宜，独立行政法人药品医疗器械综合机构（以下简称“综合机构”）于2011年9月1日发布药食审查发0901第1号文，该文是在以往各相关通知的基础上进一步明确除了罕见病用药以外的药品等的优先审查和
3、优先咨询等事宜，并于2011年10月1日开始实施，同时废止了于2004年2月27日发布的同名规定。 第一，关于优先审查 1、除了罕见病用药品，对于该新药是否适用于优先审查的考虑 应综合评价下文中的（1）对象疾病的严重性和（2）临床上的获益风险评估来决定是否适用。 （1）如下分类评价对象疾病的严重性：A、对于生命有重大影响的疾患（致死性的疾患）。B、疾病的发展是不可逆的，对日常生活有显著影响的疾患。C、其他。 （2）如下分类进行临床上的获益风险评估：A、以往没有治疗、预防或者诊断方法。B、基于有效性、安全性、患者生活质量，从医疗角度来看是否优于以往的治疗、预防或者诊断方法。 2、相关注册申请 （
4、1）如果打算申请罕见病用药品以外的优先审查，在相应的新药等注册申请书的备注栏注明“鉴于其他理由申请优先审查”，并附相应的罕见病以外优先审查的判断理由。（除（2）中提到的内容） （2）对于打算申请罕见病用药品以外的优先审查者，如果已经进行了综合机构实施的针对药品优先审查品种对应性咨询的，在备注栏中还应注明“已经进行了关于药品优先审查品种对应性咨询”，并在申请书后附综合机构出具的评价报告书。对于虽然已经进行了对应性咨询，但是在注册申请之后才形成评价报告的情况下，不必附加报告。 3、判定是否适用于优先审查和注册审查时的操作步骤 （1）对于罕见病以外优先审查品种，在收到申请之后，综合机构会立即在听取来
5、自专家意见的基础上，整理关于是否适宜的意见，报告厚生劳动省，由厚生劳动省医药食品局审查管理课（以下简称“审查管理课”）来决定是否适用。 另外，对于进行了优先审查品种对应性咨询，在申请时该品种的优先审查的适用性已经得到判定，并且没有特殊变化时，会基于该评价予以判断并将整理的意见报告厚生劳动省，由审查管理课判定是否适宜优先审查。该结果由审查管理课通知申请人和综合机构。同时审查管理课告知药事？食品卫生审议会的主管部会。 （2）对于优先审查对象品种，综合机构在可能的范围内，将审查的各阶段顺序优先。 （3）相应的新药等作为优先审查对象品种在获得批准时会公开相关信息。 4、关于有多个适应症时的申请 当同一
6、品种具有优先审查的对象适应症和之外的普通适应症时，应将优先审查对象适应症和之外的适应症分开，分别单独申请。这种情况下，注册申请书及申请资料应分别制成，对于共通的资料，可以只附在优先审查对象适应症的申请书之后。另外，在各自申请书的备注栏中将其他适应症的情况分别注明。 第二、关于优先试验咨询 1、是否适合优先试验咨询的考虑 关于可以进行优先试验咨询的药品，以药事法第14条第7项和本通知第1中1的规定为基准。对于决定是否适用，应基于可以推定在医疗上受益的数据（原则上，对于药品而言，应有截至IIb期的试验结果）。 2、是否适用于优先试验咨询的决定和咨询步骤 （1）打算进行优先试验咨询品种的适用性评价的
7、申请人，应向综合机构提出申请。对于已经被认定为罕见病药品的品种来说，不必提交认定申请书，可作为优先试验咨询品种。 （2）对于综合机构而言，在受理了（1）的认定申请书后，应立即在听取专家意见的基础之上，决定是否适宜，并将结果通知申请人的同时，向厚生劳动省报告。审查管理课应同时告知药事？食品卫生审议会的主管部会。 （3）对于优先试验咨询品种，综合机构在可能的范围内，应优先咨询的顺序。 （4）关于优先试验咨询的具体方式，可以参考2011年9月1日药械发第0901001号独立行政法人药品医疗器械综合机构理事长通知关于独立行政法人药品医疗器械综合机构实施得当面建议、证明确认调查等的实施要点等。 综合机构
8、建议，不论是罕见病用药还是之外的其他新药，如果申请人打算申请优先审查，建议利用综合机构实施的申请前咨询或者事前评价咨询程序以及药品优先审查品种对应性咨询，以便尽早整理并解决审查相关问题，及时作出决定。二、中国相关管理 我国现行药品注册管理办法（局令第28号）第四章第四十五条提出四种情形可以实行特殊审批。国家食品药品监督管理局于2007年发布了药品注册特殊审批程序实施办法（暂行）（征求意见稿），2009年1月9日正式颁布并实施新药注册特殊审批管理规定（国食药监注200917号，以下简称“规定”）。该规定根据特殊审批的新药注册申请“早期介入、优先审评、多渠道沟通交流、动态补充资料”的总体原则，详细
9、规定了新药注册特殊审批条件、程序和要求，明确了申请人在新药注册特殊审批过程中所具有的权利和须承担的义务。该规定中属于特殊审批的药品范畴，与局令第28号中第四章第四十五条内容一致，有四种情形如下：（一）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂，新发现的药材及其制剂；（二）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；（三）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；（四）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。国家食品药品监督管理局根据申请人的申请，对经审查确定符合以上情形的注册申请，在注册过程中予以优先办理。规定明确属于情形（一）、（二）项的，药品注
10、册申请人可以在提交新药临床试验申请时提出特殊审批的申请，药品审评中心应在5个工作日内对其提交的申请资料予以确认。符合（三）、（四）项规定的药物，申请人在其申报生产时方可提出特殊审批的申请，药品审评中心应在接到特殊审批申请后20日内组织专家会议审查，确定是否进入特殊审批。 规定对补充资料的要求：获准实行特殊审批的注册申请，申请人除可以按照国家食品药品监督管理局药品审评中心的要求补充资料外，还可以对下列情形补充新的技术资料：1、新发现的重大安全性信息；2、根据审评会议要求准备的资料；3、沟通交流所需的资料。 规定中对沟通的要求：1、已获准实行特殊审批的注册申请，国家食品药品监督管理局药品审评中心应
11、建立与申请人沟通交流的工作机制，共同讨论相关技术问题。属于规定中（一）、（二）项情形的注册申请，且同种药物尚未获准实行特殊审批的，申请人在已获得基本的临床前药学研究、安全性和有效性数据后，可以在申报临床试验前就特殊审批的申请、重要的技术问题向国家食品药品监督管理局药品审评中心提出沟通交流申请。2、申请人在完成某一阶段临床试验及总结评估后，可就下列问题向国家食品药品监督管理局药品审评中心提出沟通交流申请：（1）重大安全性问题；（2）临床试验方案；（3）阶段性临床试验结果的总结与评价。3、已获准实行特殊审批的注册申请，若在临床试验过程中需作临床试验方案修订、适应症及规格调整等重大变更的，申请人可在
12、完成变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响的评估后，提出沟通交流申请。 在该规定发布之后，药品审评中心于2009年3月2日出台了 “特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议”、“特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则”、“特殊审批品种沟通交流会会议纪要撰写格式”、“特殊审批品种公示信息”等文件，针对规定中相关事宜进行了详细解析并明确操作步骤和方式等，目的是为了做好规定相关的实施工作。 1、特殊审批品种单独立卷资料撰写指导建议：单独立卷资料所概述的任何内容和结论的得出应是基于研究数据的定量化描述和评价而来的。建议基于以下基本原则撰写资料：产品基本情况及目标特征；适应症（或用途）的情况；已完成的研究情
13、况；本次申请的目的及支持信息；风险控制计划和实施方案。文中包括了资料综述、拟开展的临床试验方案或已完成的临床试验综述、结合已完成的试验（临床前和临床）对安全性和有效性进行评价、已完成的药学研究资料综述、其他主要研究内容综述、申请是否有足够的风险控制计划和实施方案、总结和讨论等七部分内容。 （1）在综述资料中需要提供申请特殊审批药物的基本情况、所治疗疾病的特点、现有治疗方法的情况，需要阐述申请药物的治疗目的，对象适应症的特点、流行病学数据、严重程度以及是否有治疗手段，如果有，应综述临床现状如何等内容。 （2）鉴于规定中对于可以申请特殊审批的四种情形进行了明确说明，属于（一）和（二）情形的是在申请
14、临床试验阶段即可提出特殊审批，而属于（三）和（四）情形的是在完成临床申报生产时才可以提出特殊审批，因此，在该文中分别对于临床试验方案和临床试验结果综述的撰写提出了要求。 （3）文中强调风险控制计划就是要申请人结合对研发产品的认识，将相应的管理措施和手段有针对性地应用于产品的研发过程。首先要有安全性问题摘要，常规风险控制计划应当包括：A、研究中对可疑不良反应内部的评估和报告系统；B、准备给管理部门的报告：包括药物不良反应（ADR）快速报告和定期安全性更新报告（PSURs）。资料中还应包括附加的风险控制计划，以论述针对每一个重要安全性问题的计划并论证其合理性：前期研究已发现（或预计可能发生、或需关
15、注）的安全性问题；由申办者监测安全性问题和计划的措施；评价和报告的重大事件。建议在风险控制计划中包括研究、评价、控制以及报告重大安全性结果的事件。 2、特殊审批品种沟通交流工作机制实施细则： （1）沟通交流需由申请人主动申请，填写新药注册特殊审批沟通交流申请表，提交拟讨论的问题及相关资料等。 （2）一般药品审评中心审评收到申请表后，3个工作日转至所在审评部门的主审人，主审人组织相关人员进行审核，15个工作日内确定是否同意沟通交流，以及同意沟通交流的问题，并以沟通交流申请回复单的形式告知申请人。 （3）经审核同意进行沟通交流的，对于已获准实行特殊审批的注册申请，药品审评中心应在1个月内安排与申请人沟通；对于符合规定第十一条规定的，药品审评中心应在3个月内安排与申请人沟通。沟通交流会议由药品审评中心主审人主持。沟通交流时间一般不宜超过90分钟。 （4）会议纪要撰写人需在20个工作日内完成沟通交流会会议纪要。沟通交流会会议纪要需经双方签字，用于确认双方在沟通交流会议上各自所阐述的观点和立场。会议纪要纳入该品种的档案
