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1、糖皮质激素治疗AECOPD的作用机制 AECOPD概述 糖皮质激素治疗AECOPD的疗效及安全性 AECOPD定义 3 COPD 急性加重与炎症 吸烟等危险因素 炎症 稳定期COPD气道炎症 稳定期COPD系统炎症 合并症 急性加重气道炎症反应加剧 急性加重系统炎症反应加剧 发生 康复 细菌感染病毒感染 JohnR Hurst HotTopicsRespirMed 2010 5 15 19 22 AECOPD的严重危害 WedzichaJA SeemungalTA Lancet 2007Sep1 370 9589 786 96 细菌 病毒 污染 作用 COPD气道发炎 气流受限 支气管收缩 气
2、道发炎加剧 动态性过度充气 症状加重 心血管并发症 全身炎症 AECOPD的后果 AECOPD治疗目标 AECOPD治疗方法 GOLD2013 氧疗机械通气无创性有创性 呼吸支持 支气管扩张剂糖皮质激素抗生素支持治疗 药物治疗 糖皮质激素治疗AECOPD的作用机制 AECOPD概述 糖皮质激素治疗AECOPD的疗效及安全性 糖皮质激素的抗炎作用机制 经典途经 非经典途径 细胞外 细胞质 皮质类固醇 延迟反应 基因 经典途径 快速反应 非基因 非经典途径 蛋白质合成 E C mGR Hsp90 D cGR mRNA DNA A B LBD DBD LBD DBD RE NF BAP 1 细胞核
3、G Horvathetal Inhaledcorticosteroids effectsontheairwayvasculatureinbronchialasthma EurRespirJ2006 27 172 187 10 用于AECOPD治疗的糖皮质激素给药方式 口服静脉吸入 不同给药方式糖皮质激素的比较 1杨湘永 等 医学临床研究 2010 27 6 1113 1114 2钟佰强 等 浙江预防医学 2009 21 7 76 77 3张海清 等 中国实用医药 2011 6 35 138 140 1 苏长海 卢立山 吸入法治疗哮喘发展史 中国药师 2008 11 8 985 7 2 Glob
4、alInitiativeforAsthma GlobalStrategyforAsthmamanagementandPrevention updated2008 3 GlobalInitiativeforAsthma GlobalStrategyforAsthmamanagementandPrevention updated2009 4 儿科学分会呼吸学组 儿童支气管哮喘防治常规 试行 2004 42 2 100 6 5 儿科学分会呼吸学组 儿童支气管哮喘诊断与防治指南 中华儿科杂志 2008 46 10 745 53 吸入疗法的历史 雾化吸入糖皮质激素作用迅速 高效且安全 使其成为治疗AEC
5、OPD的理想选择 直接进入支气管和肺部 减少了全身药物的用量 使用安全可靠 迅速发挥作用 副作用小 无需特殊吸入技巧 雾化吸入糖皮质激素 雾化吸入糖皮质激素的优势 14 雾化吸入布地奈德的作用机制 雾化吸入 细胞粘附因子 血管内皮细胞裂隙减少 炎症区域血管减少 收缩微血管 局部炎症 水肿减少 炎症细胞滚动 布地奈德 15 布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础 高气道选择性全身效应低 长效抗炎 16 17 位亲脂性乙酰基团 C21位游离羟基 高受体亲和力高气道滞留率 肝脏首过代谢率高 独特的酯化作用 延长在气道的滞留时间 BrattsandR etal ClinTher 2003 25 Sup
6、plC C28 C41 布地奈德是唯一FDA批准的雾化吸入糖皮质激素 布地奈德 普米克 令舒 二丙酸倍氯米松 地塞米松 曲安奈德 17 糖皮质激素治疗AECOPD的作用机制 AECOPD概述 糖皮质激素治疗AECOPD的疗效及安全性 雾化吸入激素是否可替代全身激素治疗AECOPD 如何权衡糖皮质激素治疗AECOPD的利弊 全身激素治疗 雾化吸入激素治疗 疗效相当 安全性更佳 一项随机对照研究随机分组和给药方案 研究结果 静脉用激素和雾化吸入激素均能显著改善患者的肺功能 且两者之间无统计学差异 Miricietal ClinDrugInvest 2003 23 55 62 全身用激素与雾化吸入激
7、素等效剂量换算 该研究比较了静脉用激素和雾化吸入激素的治疗44例AECOPD患者的疗效 雾化吸入布地奈德8mg d 静脉应用泼尼松龙40mg d 21 雾化吸入布地奈德可有效治疗AECOPD GaudeGS etal LungIndia 2010 27 4 230 235 研究设计 研究结果 MaltaisF etal Comparisonofnebulizedbudesonideandoralprednisolonewithplacebointhetreatmentofacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease AmJResp
8、irCritCareMed 2002 165 5 698 703 雾化吸入布地奈德组治疗0 72小时的吸入支气管扩张剂后FEV1的平均变化值 与口服泼尼松龙组相比无显著差异 泼尼松龙30mgq12h n 62 雾化吸入布地奈德2mgq6h n 71 安慰剂 n 66 吸入支气管扩张剂后的FEV1 L 时间 小时 25 研究结果 发生高血糖患者比例 0 1 41 11 29 MaltaisF etal Comparisonofnebulizedbudesonideandoralprednisolonewithplacebointhetreatmentofacuteexacerbationsofc
9、hronicobstructivepulmonarydisease AmJRespirCritCareMed 2002 165 5 698 703 口服泼尼松龙组患者发生高血糖的比例明显高于雾化吸入布地奈德组和安慰剂组 结论 与口服泼尼松龙一样 雾化吸入布地奈德可有效改善AECOPD患者肺功能雾化吸入布地奈德对患者血糖的影响明显低于口服泼尼松龙 雾化吸入布地奈德可有效治疗AECOPD GaudeGS etal LungIndia 2010 27 4 230 235 研究设计 GunenH etal EurRespirJ 2007 29 660 667 研究分组 n 159 研究结果 Gunen
10、H etal TheroleofnebulisedbudesonideinthetreatmentofexacerbationsofCOPD EurRespirJ 2007 29 660 667 雾化吸入布地奈德显著改善AECOPD患者的FEV1 与静脉用泼尼松龙类似 单用支气管扩张剂 雾化沙丁胺醇2 5mgqid和异丙托溴铵0 5mgqid 支气管扩张剂 泼尼松龙 雾化沙丁胺醇2 5mgqid和异丙托溴铵0 5mgqid 静脉注射泼尼松龙40mg 支气管扩张剂 布地奈德 雾化沙丁胺醇2 5mgqid和异丙托溴铵0 5mgqid 雾化布地奈德1 5mgqid 研究结果 雾化吸入布地奈德可显著改
11、善AECOPD患者的血氧分压 与静脉用泼尼松龙效果相当 单用支气管扩张剂 雾化沙丁胺醇2 5mgqid和异丙托溴铵0 5mgqid 支气管扩张剂 泼尼松龙 雾化沙丁胺醇2 5mgqid和异丙托溴铵0 5mgqid 静脉注射泼尼松龙40mg 支气管扩张剂 布地奈德 雾化沙丁胺醇2 5mgqid和异丙托溴铵0 5mgqid 雾化布地奈德1 5mgqid GunenH etal TheroleofnebulisedbudesonideinthetreatmentofexacerbationsofCOPD EurRespirJ 2007 29 660 667 研究结果 GunenH etal Ther
12、oleofnebulisedbudesonideinthetreatmentofexacerbationsofCOPD EurRespirJ 2007 29 660 667 雾化吸入布地奈德对患者血糖的影响明显低于静脉用泼尼松龙 单用支气管扩张剂 雾化沙丁胺醇2 5mgqid和异丙托溴铵0 5mgqid 支气管扩张剂 泼尼松龙 雾化沙丁胺醇2 5mgqid和异丙托溴铵0 5mgqid 静脉注射泼尼松龙40mg 支气管扩张剂 布地奈德 雾化沙丁胺醇2 5mgqid和异丙托溴铵0 5mgqid 雾化布地奈德1 5mgqid 结论 与静脉用泼尼松龙类似 雾化吸入布地奈德可有效改善患者肺功能和血氧分压
13、雾化吸入布地奈德对患者血糖的影响明显低于静脉用泼尼松龙 34 全身激素治疗的主要不良反应 代谢 肥胖 糖代谢紊乱循环系统 高血压眼 白内障和青光眼皮肤 痤疮 多毛 紫纹 色素沉着内分泌系统 库欣综合征 抑制HPA轴 骨 骨质疏松和骨折性功能异常易发感染失眠精神症状电解质紊乱 肠道 门静脉 肝 全身血循环 首过代谢率85 90 1 设定定量 到病人的剂量 肺沉积量 吸入时 全身生物利用度是肺和经口部分的总和 雾化吸入治疗直达靶器官 全身不良反应少 杨湘永 等 医学临床研究 2010 27 6 1113 1114 曲霉 支气管 肺泡肺实质 肺血管肺梗死 吸入 纤毛运动 COPD吸烟感染 激素 Th
14、1 Th2 AM吞噬曲霉孢子肿胀杀死曲霉清除ROS 中性粒细胞ROS溶酶 NK细胞内源性肺免疫功能 抑制 GuineaJetal ClinMicrobiolInfect 2010 870 全身激素增加COPD合并IPA的机制 激素累计量增加IPA的发病率 GuineaJetal ClinMicrobiolInfect 2010 870 IPA非IPA 雾化吸入布地奈德安全性更高 0 12 9 10 7 9 7 0 0 0 6 5 0 87例COPD急性加重期患者随机分入雾化吸入布地奈德组 28例 2mg 次 2次 天 甲强龙静脉注射组 31例 40mg 次 2次 天 和空白对照组 不使用任何糖
15、皮质激素 结果表明 雾化吸入布地奈德组安全性更好 钟佰强 等 浙江预防医学 2009 21 7 76 77 发生率 雾化吸入糖皮质激素比口服和静脉激素更安全 发生率 3 0 20 6 19 4 3 0 3 0 0 17 6 9 7 5 9 6 4 14 7 19 4 98例中重度AECOPD患者随机分入雾化吸入布地奈德组 33例 2mg 3次 天 连用7天 口服泼尼松组 34例 30mg 1次 天 连用7天 静脉滴注甲泼尼松组 31例 80mg 1次 天 连用7天 结果表明 雾化吸入布地奈德安全性高于口服和静脉激素 张海清 等 中国实用医药 2011 6 35 138 140 250200150100500 01224364860728496108 布地奈德1mg bid 多剂用药后血浆与组织内药 时曲线变化 首剂后时间 小时 药物量 ug 血浆和脂肪都没有蓄积 K ll nAetal Drugdispositionanalysis acomparisonbetweenbudesonideandfluticasone JPharmacokinetPharmacodyn 2003 30 239 56 雾化吸入布地奈德在血浆和脂肪组织中无蓄积
