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1、第四十三章人工合成抗菌药新乡医学院药理学教研室 第四十三章人工合成抗菌药 目标要求 1 掌握喹诺酮类 磺胺类药物 甲氧苄啶及硝基呋喃类的抗菌谱 抗菌作用及抗菌机制 掌握磺胺类药和甲氧苄啶联合应用的药理学基础 2 熟悉诺氟沙星 磺胺嘧啶 呋喃妥因的应用 适应证 禁忌证 主要不良反应 环丙沙星 磺胺甲基异恶唑 甲氧苄啶 呋喃唑酮的作用特点 3 了解人工合成抗菌药的分类 各类所包括的药物及其药名 第一节喹诺酮类一 简介喹诺酮类属化学合成药 由于该类药物中具有喹诺酮的基本结构 故由此而得名 1 第一代药物 萘啶酸 1962年合成 目前已不用 属淘汰之列 2 第二代药物 吡哌酸 1974年合成 抗菌活性
2、比萘啶酸高 对肠杆菌科细菌作用强 对部分绿脓杆菌有效 不良反应较少 主要用于尿路和肠道感染 3 第三代药物 诺氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星等自1979年合成诺氟沙星 norfloxaein 以来相继合成了为数众多的含氟的喹诺酮类衍生物 为临床提供了具有广阔应用前景的一系列新产品 对各种肠杆菌科的细菌 流感杆菌 铜绿假单胞菌 淋球菌抗菌作用强 对革兰阳性菌也有一定作用 但对厌氧菌作用不理想 4 第四代药物 莫西沙星 格帕沙星等特点 抗菌谱广 抗菌作用强 对需氧菌 厌氧菌均有效 二 抗菌作用1 第三代喹诺酮类特点 1 抗菌谱广 抗菌作用强 尤其对G 杆菌活性高 包括对许多耐药菌也有很好抗菌作用 某些
3、药物对结核杆菌 支原体 衣原体有效 2 具有独特的抗菌机制 选择性抑制细菌DNA螺旋酶 与其它抗菌药物无明显交叉耐药性 3 口服吸收良好 组织穿透力强 体内分布广 服药次数少 应用方便 第四代喹诺酮类特点 1 抗菌谱更广 保留了第三代抗G 菌高活性 又明显增强抗革兰阳性菌活性 并对军团菌 支原体 衣原体等也有较强抗菌作用 2 药动学性质更趋良好吸收快 分布广 血浆半衰期长 服药更方便 更适合老年人 3 临床应用范围广需氧菌 厌氧菌感染 也可用于混合感染 4 不良反应少 2 抗菌作用机制喹诺酮类药物作用的靶酶为细菌的DNA螺旋酶及拓扑异构酶 1 DNA螺旋酶和拓扑异构酶 的作用DNA螺旋酶调节D
4、NA的结构 使DNA保持高度卷紧状态 如此才能被细菌胞体所容纳 DNA螺旋酶具有水解ATP使双链DNA断裂及重新连结的活性 并催化双链DNA形成双螺旋 对DNA复制 转录 重组及表达具有十分重要作用 拓扑异构酶 拓扑异构酶 为解链酶 可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放 2 喹诺酮类药物作用机制 选择性抑制敏感细菌DNA螺旋酶 与DNA断端结合 阻止断端连结 抑制DNA功能发挥 这是喹诺酮类药物抗革兰阴性菌作用机制 选择性抑制敏感菌拓扑异构酶 这是喹诺酮类药物抗革兰阳性菌的作用机制 对人细胞的毒性哺乳动物细胞内不含DNA螺旋酶 而含有功能与细菌的DNA螺旋酶相似的拓扑异构酶 喹诺酮类药物对拓
5、扑异构酶 作用较弱 所以对人毒性小 3 抗药性 由于喹诺酮类药物广泛应用后 也发现细菌对其产生抗药性 1 细菌DNA螺旋酶的突变 2 细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失 膜通透性发生改变 三 新喹诺酮类药物研究趋向目前临床上应用的喹诺酮类药物尽管有其独特的优点 但是与人们所期望的优秀抗菌药仍有一定差距 1 提高抗菌力 扩展抗菌谱2 寻找长效喹诺酮类药物3 降低毒性 吡哌酸 pipemidicacid 对G 杆菌作用强 对G 菌抗菌作用弱 对部分绿脓杆菌有抗菌作用 2 口服后部分吸收 尿中浓度高 血中浓度低 3 主要用于 尿路感染和肠道感染 4 毒性低 不良反应轻 主要为消化道反应 其次为皮疹 诺
6、氟沙星 norfloxacin 1 抗菌谱广 抗菌作用明显比吡哌酸强 对铜绿假单胞菌有一定抗菌活性 2 为口服制剂 口服易受食物影响 空腹服血药浓度明显升高 2 3倍 以尿 粪药物浓度较高 3 主要用于 泌尿道和肠道感染 淋病 4 因对骨组织有影响 故孕妇 哺乳期妇女 儿童不用 环丙沙星 ciprofloxacin 1 高效 广谱抗菌药 目前喹诺酮类中体外抗菌活性最强者 对耐药铜绿假单胞菌 耐青霉素酶淋球菌等均有较强抗菌作用 对军团菌 弯曲菌 结核杆菌等亦有效 对一些氨基糖苷类 第三代头孢菌素耐药菌株也有效 2 主要用于 各系统感染 3 不良反应 可诱发跟腱炎和跟腱断裂 老年人和运动员甚用 其
7、他同诺氟沙星 氧氟沙星 ofloxacin OFLX 1 高效 广谱抗菌药 与环丙沙星相似 另外对沙眼衣原体和部分厌氧菌有效 2 口服吸收快而完全 分布广 尿中 胆汁中浓度高 胆汁中为血中7倍 3 主要用于敏感菌引起的感染 1 呼吸道感染 尿路及肠道感染 2 皮肤软组织感染 盆腔感染 3 结核病 应和其它抗结核药合用 4 不良反应 同环丙沙星 左氧氟沙星 levofloxacin 抗菌活性比氧氟沙星强 对厌氧菌 支原体及军团菌有较强的杀灭作用 2 口服吸收完全 生物利用度接近100 3 应用 敏感菌引起的各种急慢性感染 难治性感染 4 不良反应是第三代喹诺酮类中发生率最低者 主要是胃肠道反应
8、氟罗沙星 fleroxacin 1 高效 广谱抗菌药 体外抗菌作用比环丙沙星稍低 但体内抗菌作用强 2 口服吸收良好 生物利用度可达99 血浆半衰期长 每日给药一次 3 应用同环丙沙星 洛美沙星 lomefloxacin 1 抗菌活性与氧氟沙星相似 2 口服吸收良好 生物利用度达98 3 动物实验具有光致癌作用 司氟沙星 sparfloxacin 1 高效 广谱抗菌药 1 对革兰阳性菌 厌氧菌 结核杆菌 衣原体和支原体抗菌作用优于环丙沙星 2 对军团菌和革兰阴性菌抗菌活性与环丙沙星相似 3 体内抗菌活性优于环丙沙星2 口服吸收好 组织内浓度高 体内维持时间长 每日一次给药即可 3 主要用于敏感
9、菌引起的呼吸系统 泌尿生殖系统和皮肤软组织感染 骨髓炎和关节炎等 莫西沙星1 第四代喹诺酮类 1999年用于临床2 对大多数革兰阳性菌和阴性菌 厌氧菌 结核杆菌 衣原体和支原体具有较强抗菌作用 抗菌作用明显强于环丙沙星 3 主要用于敏感菌引起的各种感染 4 不良反应发生率低 无严重过敏反应 几乎没有光敏反应 用药注意对幼年动物可引起软骨的损害 所以儿童 孕妇不宜用 哺乳妇服药期间停止哺乳 2 可引起中枢神经不良反应 故有癫痫 惊厥史者不宜用 与阻断中枢GABA和受体结合有关 3 过敏反应 药疹 红斑 光敏反应等 特别是接触日光部位 应避免阳光直射 以免发生光敏性皮炎 4 不与抗酸药合用 降低生
10、物利用度 环丙沙星 氟秦酸等可降低50 90 这是由于抗酸药的Mg2 Al3 与喹诺酮类药物形成络合物所致 5 可抑制茶碱类 咖啡因 抗凝血药代谢 病例程某某 男 80岁 因阑尾炎手术住院 用氧氟沙星5天后 出现幻觉 用药后10天停药 幻觉消失 出院后一个月因呼吸道感染再次住院 又用氧氟沙星 5天后再次出现幻觉 分析 1 氟喹诺酮类中枢神经不良反应2 老年人较多见 氨苯磺胺分子中有一个苯环 一个磺酰胺基 N1上 和一个对位氨基 N4上 抗菌作用与磺酰胺基和对位氨基密切相关 对位上游离氨基是抗菌活性必须的基团 如 1 对位氨基必须保持游离状态 才有抗菌作用 如取代其中一个氢原子 药效大大减弱 必
11、须在体内恢复游离对位氨基后才能发挥作用 例如 琥珀酰磺胺噻唑 SST 酞磺胺噻唑 PST 必须在体内游离 恢复游离氨基后才能发挥作用 2 磺酰胺基上的氢被取代 抗菌作用增强 根据这一原理 合成了许多具有抗菌作用的磺胺药 如SD 磺胺甲基异恶唑 3 磺酰胺基一个氢原子 R1 被杂环取代可获得口服易吸收的磺胺药 SD 磺胺异恶唑等 4 对位氨基上一个氢原子 R2 被取代可得到口服难吸收的磺胺药 如柳氮磺胺吡啶 三 分类 三类 1 肠道易吸收的磺胺类 全身应用的磺胺药 根据血浆半衰期又分为短效类 血浆半衰期不足10小时 SIZ 中效类 血浆半衰期在10 24小时 SD 长效类 血浆半衰期在24小时以
12、上 2 肠道不易吸收的磺胺药 主要用于肠道感染 PST 酞磺胺噻唑 SASP 柳氮磺胺吡啶 3 外用的磺胺药 SA 磺胺醋酰 SML 磺胺米隆 SD Ag 磺胺嘧啶银 四 抗菌作用1 抗菌谱 抗菌谱广 对多数G 菌及G 菌都有抑制作用 1 G 菌 溶血性链球菌 肺炎球菌 2 G 菌 脑膜炎球菌 淋球菌 鼠疫杆菌等 3 痢疾杆菌 大肠杆菌 变形杆菌 沙眼衣原体 放线菌 疟原虫等也有效 4 SMZ 新诺明 对伤寒杆菌有效 SML 磺胺脒隆 与SD Ag对铜绿假单胞菌有效 2 抗菌机制干扰敏感菌叶酸代谢发挥抑细菌作用 二氢蝶酸合酶 二氢叶酸 四氢叶酸 二氢叶酸还原酶 对氨苯甲酸 PABA 二氢蝶啶
13、对磺胺敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸 只能利用PABA和二氢蝶啶合成二氢叶酸 再经二氢叶酸还原酶形成四氢叶酸 参与核酸代谢 磺胺药与PABA化构相似 可相互竞争二氢蝶酸合酶 从而组止敏感菌二氢叶酸的合成 最终影响核酸的合成 达到抑菌的目的 用药注意1 首次剂量要大 首剂加倍 2 局部用药必须清除脓液 因脓液中有丰富的PABA 3 不和普鲁卡因和酵母合用 普鲁卡因在体内分解为PABA 酵母中含有丰富的PABA 4 磺胺药不是杀菌药 是抑菌药所以必须重视机体的抗病能力 五 抗药性易产生抗药性 细菌改变代谢途经 产生较多的PABA 六 体内过程吸收 1 口服易吸收磺胺药吸收快而完全 2 口服
14、不易吸收的磺胺药在肠道可保持较高的浓度 经恢复游离氨基后发挥抗菌作用 可用于肠道感染 分布与代谢SD脑脊液浓度高 流脑多用SD 主要在肝代谢 排泄磺胺药以游离型和乙酰化型从肾排泄 磺胺药在尿中溶解度受尿液中pH影响很大 在酸性尿中溶解度降低 易析出结晶 损害肾脏 七 不良反应1 肾损害 在酸性尿中易析出结晶 可出现血尿 结晶尿 管型尿 严重者可出现少尿 尿闭甚至尿毒症 预防 碱化尿液多饮水定期查尿老年人 脱水 肾功能不良及少尿者不用 2 过敏反应 多见 有些比较严重 3 血液系统粒细胞缺乏症 血小板减少性紫癜 再障等 4 其它 1 黄疸 新生儿 早产儿 可能与肝功能发育不全 对血中游离胆红素处
15、理能力差 而磺胺药与胆红素竞争血浆蛋白结合部位 使血中游离胆红素增加 引起或加重黄疸 故孕妇 新生儿 早产儿不用 2 头晕 精神不振 恶心 呕吐等 一般不严重 但高空作业及驾驶员等慎用 磺胺嘧啶 SD 1 血浆半衰期为10 13h 属中效磺胺药 2 抗菌作用强 血浆蛋白结合率低 脑脊液浓度高 可达血药浓度40 80 是治疗流脑的首选药 3 注意对肾脏损害 磺胺甲恶唑 SMZ新诺明 1 血浆半衰期为10 12h 为中效磺胺药 2 抗菌作用同SD 脑脊液浓度高 但不及SD 3 注意对肾脏损害 柳氮磺胺吡啶 SASP 口服不易吸收 在肠道分解为磺胺吡啶和5 氨基水杨酸盐 磺胺吡啶抗菌作用弱 而5 氨
16、基水杨酸盐具有抗炎和免疫抑制作用 2 用于急慢性溃疡性 节段性回肠炎 3 不良反应 皮疹 药热等 磺胺嘧啶银 SD Ag 1 外用药2 可发挥SD及硝酸银双重作用 对铜绿假单胞菌作用强 因有收敛作用 可促进创伤愈合 主要用于烧伤 磺胺咪隆 Sulfamylon 1 外用药2 抗菌谱广 对铜绿假单胞菌 金葡菌和破伤风杆菌有效 3 不受脓液和坏死组织中PABA的影响 能迅速渗入到创面及焦痂中 使用于烧伤及大面积创伤后的创面感染 并能提高植皮成功率 磺胺醋酰 SA 1 局部应用无刺激性 因水溶液接近中性 pH为7 4 2 穿透力强 易进入房水和眼组织中 为眼科常用药 市售 斑马 眼药水即为本品 3 常用于 结膜炎 沙眼及其它眼部感染 用药分析何某 男 68岁 支气管炎 处方 复方新诺明2片tid维生素C200mgtid分析 组方是否合理 为什么 第三节其它合成抗菌药甲氧苄啶 TMP 1 抗菌作用抗菌谱与磺胺药相似 但抗菌作用比磺胺强 因极易产生抗药性 故很少单独应用 常与磺胺药合用 抗菌作用明显增强 故又称磺胺增效剂 2 抗菌机制抗菌机制与磺胺相似 抑制二氢叶酸还原酶 阻碍四氢叶酸合成 与磺
